Symptome
Die Erstvorstellung erfolgt in der Regel im Kindesalter, und bei Patienten, die an PFIC Typ 1, 2 oder 4 leiden, bereits innerhalb der ersten Lebensmonate [1] [2]. Der Vorstellungsgrund ist meist chronischer Ikterus und generalisierter Pruritus. Bei Betroffenen ist zudem eine deutliche Wachstumsverzögerung festzustellen, und Eltern berichten unter Umständen über Verdauungsprobleme, die auf einer Malabsorption beruhen. Diarrhoe und Symptome eines Mangels an fettlöslichen Vitaminen (z.B. Rachitis, Blutungsneigung) werden oft beschrieben [3] [4]. Wenngleich die Intensität der Symptome schwanken kann, so ist doch eine generelle Tendenz zur Verschlechterung erkennbar [5].
In der Allgemeinuntersuchung kann eine Hepatomegalie diagnostiziert werden. Im Laufe der Zeit können Patienten Gallensteine entwickeln, die sonographisch darstellbar sind. PFIC-Patienten sind zudem für portale Hypertension und maligne Tumore wie hepatozelluläre Karzinome prädisponiert [6]. Langfristig besteht ein hohes Risiko für Leberfibrose, Zirrhose und Leberversagen [7].
Extrahepatische Symptome sind zu erwarten, wenn das mutierte Gen auch in anderen Geweben exprimiert wird. Erwähnenswert ist dabei das erhöhte Risiko für Pankreasinsuffizienz und Pankreatitis bei Patienten, die an PFIC Typ 1 oder 2 leiden. Auch mit Pneumonie und Hörverlust muss gerechnet werden [3].
Systemisch
- Anämie
Schwachmann Syndrom, Diamond-Blackfan- Anämie, aplastische Anämien, Myelodysplasiesyndrome, angeborene Neutropenien, Autoimmuncytopenien Alle kindlichen Nierentumoren Hämophile A und B und alle sonstigen angeborenen und erworbenen Gerinnungsstörungen [uniklinikum-saarland.de]
[…] und ohne morphologischen Hinweis auf hämatopoetische Insuffizienz (DD: Aplastische Anämie). [bvdh.de]
Zum einen konzipierte sie zweimal trotz Vorliegen von Laktatazidose, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Hypoglykämieneigung, Anämie und Nierenerkrankung. [hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]
- Kleinwuchs
Zusätzliche Symptome sind Kleinwuchs, Schallempfindungs-Schwerhörigkeit, wässrige Diarrhoe, Pankreatitis, erhöhte Elektrolytkonzentration im Schweiß und Lebersteatose. [orpha.net]
Als Kind fiel die Patientin bereits durch Hepatomegalie, Minderwuchs, Fettpolster im Bereich der Wangen, niedrige Blutzuckerspiegel ohne klinische Abb. 1.4 Glykogenose Typ Ia. 30-jährige Patientin mit proportioniertem Kleinwuchs und Puppengesicht. [hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]
Gastro-intestinal
- Diarrhoe
Zusätzliche Symptome sind Kleinwuchs, Schallempfindungs-Schwerhörigkeit, wässrige Diarrhoe, Pankreatitis, erhöhte Elektrolytkonzentration im Schweiß und Lebersteatose. [orpha.net]
Diarrhoe und Symptome eines Mangels an fettlöslichen Vitaminen (z.B. Rachitis, Blutungsneigung) werden oft beschrieben. Wenngleich die Intensität der Symptome schwanken kann, so ist doch eine generelle Tendenz zur Verschlechterung erkennbar. [symptoma.com]
Denkbare Komplikationen wären eine chologene Diarrhö und Vitaminmangelsyndrome (A, D, E, K, B12, Folsäure). [eref.thieme.de]
- Gedeihstörung
Bei PFIC-1 bis -3 kommt es zu starkem Juckreiz, Resorptionsstörungen von Fetten und fettlöslichen Vitaminen und zu Gedeihstörungen. [uniklinik-duesseldorf.de]
[…] berichteter Fälle [2] sollen sich die verschiedenen Formen der familiären intrahepatischen Cholestase klinisch leicht voneinander unterscheiden: PFIC1 Byler-Syndrom : schwerer Juckreiz; in den ersten Lebensmonaten erst episodische, dann dauerhafte Gelbsucht, Gedeihstörung [medicoconsult.de]
- Steatorrhoe
Sie binden Gallensäuren, hohe Dosen führen zur Steatorrhoe infolge verminderter Fettresorption. Weiterhin ist die Resorption von fettlöslichen Vitaminen eingeschränkt, die eventuell substituiert werden müssen. [hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]
Haut
- Pruritus
Text Einleitung: Die PFIC imponiert klinisch v.a. durch einen ausgeprägten Pruritus, der für den Patienten eine enorme psychische Belastung darstellt. [egms.de]
Bei einigen Patienten mit PFIC1 oder PFIC2 kann durch Umleitung der Galle (biliary diversion ) der Pruritus gemildert und das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt werden. [orpha.net]
Bilirubin und Gallensäuren, aus dem Blut entfernt und damit den Pruritus und Ikterus mindert (76). [eref.thieme.de]
Leber, Galle & Pankreas
- Ikterus
Bilirubin und Gallensäuren, aus dem Blut entfernt und damit den Pruritus und Ikterus mindert (76). [eref.thieme.de]
Der Vorstellungsgrund ist meist chronischer Ikterus und generalisierter Pruritus. [symptoma.com]
Stauungszeichen, ggf. sonographischer Nachweis der Grunderkrankung, z.B. einer Leberzirrhose ) Evtl. weitere Bildgebung wie ERCP, MRCP, CT nach Klinik Differentialdiagnostik Ikterus Klassischerweise werden beim Ikterus gemäß seiner Ursachen prä-, intra [amboss.miamed.de]
- Hepatomegalie
In der Allgemeinuntersuchung kann eine Hepatomegalie diagnostiziert werden. Im Laufe der Zeit können Patienten Gallensteine entwickeln, die sonographisch darstellbar sind. [symptoma.com]
Stuhlfarbkarte) – dunkler Urin Dysmorphie, Herzbeschwerden, pathologischer Augenhintergrund Abdomen: erweitert, Aszites, Hepatomegalie, Leberkonsistenz, Milz, Tumoren pathologischer neurologischer Status Hypoplasie des äusseren männlichen Genitals Implikationen [rosenfluh.ch]
Der Verlauf beider Typen ist symptomarm, Hepatomegalie und Wachstumsretardierungen verschwinden postpubertär (21). [hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]
- Hepatosplenomegalie
NP: Ikterus, Hepatosplenomegalie und die typische Fazies (s. o.) wurden bei der Aufnahme beobachtet. 1993 kam es zu mehreren Blutungen aus Ösophagusvarizen, die endoskopisch sklerosiert wurden. [eref.thieme.de]
Zu den häufigsten hepatologischen Problemen gehören die Hepatosplenomegalie und die konjungierte Hyperbilirubinämie. Die Diagnose einer CMV-Infektion wird mittels Kultur oder PCR (Urin) bestätigt. [rosenfluh.ch]
Bei der häufigeren chronischen Verlaufsform finden sich als führende klinische Symptome Aszites, Hepatosplenomegalie, Ösophagusvarizen, Ikterus und obere Intestinalblutung. [hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]
Immunsystem
- Splenomegalie
Eine Splenomegalie kann bei allen Formen des Pfortaderhochdrucks gefunden werden. [hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]
Ohren
- Hörstörung
Erkrankung Indikation Stufendiagnostik Sensorineurale Hörstörungen Eine fachärztliche Untersuchung (FA f. Phoniatrie und Pädaudiologie oder FA f. HNO mit pädaudiologischer Expertise) ist erfolgt. [bvdh.de]
Urogenital
- Dunkler Urin
Stuhlfarbkarte) – dunkler Urin Dysmorphie, Herzbeschwerden, pathologischer Augenhintergrund Abdomen: erweitert, Aszites, Hepatomegalie, Leberkonsistenz, Milz, Tumoren pathologischer neurologischer Status Hypoplasie des äusseren männlichen Genitals Implikationen [rosenfluh.ch]
Diagnostik
Entsprechende Nachforschungen zeigen oft, dass Cholestase und Ikterus auch in früheren Generationen aufgetreten sind. Eine Krankengeschichte der Familie, die Tod im Kindesalter aufgrund von Leberversagen beinhaltet, weist ebenfalls auf eine genetische Komponente hin. Blutsverwandtschaft in der Familie ist nicht selten [2].
Blutuntersuchungen werden durchgeführt, um den Zustand der Leber und die Stoffwechsellage zu beurteilen. Folgende Befunde sind charakteristisch für PFIC [8]:
- Die Serumkonzentration der Gallensäuren liegt über dem Referenzbereich.
- Die Serumkonzentration der γ-Glutamyltransferase ist typabhängig unverändert (PFIC Typen 3 und 4) oder erhöht (PFIC Typen 1 und 2) [1] [2]. Der Referenzbereich für Neonaten wird mit 150 ± 100 IU/l angegeben [9].
- Die Konzentrationen der Leberenzyme Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase können, müssen aber nicht erhöht sein [3] [7].
- Der Serumcholesterolspiegel ist gewöhnlich normal.
Eine Leberbiopsie kann unter Ultraschallkontrolle durchgeführt werden. Die histopathologische Untersuchung der Gewebeproben bestätigt das Vorliegen einer kanalikulären Cholestase und einer progressiven Fibrose. Eine Gallengangsproliferation ist bei PFIC-Patienten nicht zu erwarten [5] [8]. Anomalien des Gallengangsystems ließen sich auch durch Cholangiographie darstellen, aber entsprechende Untersuchungen bleiben gewöhnlich ohne besonderen Befund.
Aufgrund der Variabilität der Gendefekte, die zu PFIC führen können, ist es empfehlenswert, genetischen Analysen immunhistochemische Untersuchungen voranzustellen. Eine Anfärbung der Gallensalzexportpumpe BSEP und des multidrug resistance Transporters MDR3 dient dabei nicht nur der Differenzierung einzelner PFIC Typen, sondern auch dem Ausschluss anderer Ursachen einer Cholestase [1] [10]. Eine Analyse der Gallenflüssigkeit kann den Verdacht auf einen bestimmten Gendefekt weiter erhärten [8]. Die Identifikation der zugrunde liegenden Mutation hat nicht nur prognostische Relevanz, sondern ist auch für gezielte Untersuchungen von Familienmitgliedern erforderlich. Das schließt die Pränataldiagnostik ein.
Urin
- Bilirubin erhöht
Aufgrund der hepatozellulären Schädigung ist vorwiegend das direkt reagierende Bilirubin erhöht, ausgenommen die Fälle, in denen eine Hämolyse in den Vordergrund tritt. [hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]
Therapie
Beim Typ 3 kann außerdem eine Therapie mit Ursodesoxycholsäure erfolgreich sein. 6 Prognose Ohne Transplantation ist die Prognose sehr schlecht. [flexikon.doccheck.com]
Prognose
Beim Typ 3 kann außerdem eine Therapie mit Ursodesoxycholsäure erfolgreich sein. 6 Prognose Ohne Transplantation ist die Prognose sehr schlecht. [flexikon.doccheck.com]
Ohne Lebertransplantation ist die Prognose allerdings schlecht: Nur wenige Kinder erreichen das Alter von zehn Jahren. [de.wikipedia.org]
Ätiologie
1 Definition Bei der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase (PFIC) handelt es sich eine Gruppe von drei Krankheiten, deren Phänotyp sich ähnelt. 2 PFIC Typ 1 (Byler'sche Krankheit) 2.1 Ätiologie Bei der PFIC Typ 1 B handelt es sich um eine [flexikon.doccheck.com]
Ätiologie PFIC1 und PFIC2 sind durch defekte Sekretion der Gallensalze verursacht, bei PFIC1 mit Mutationen im ATP8B1 -Gen (18q21), das für das FIC1-Protein kodiert und bei PFIC2 im ABCB11 -Gen (2q24), das für das BSEP-Protein der Gallensalz-Exportpumpe [orpha.net]
Epidemiologie
Zusammenfassung Epidemiologie Die Schätzungen der Prävalenz bei Geburt liegen zwischen 1:50.000 und 1:100.000. [orpha.net]
Anatomie Epidemiologie BRD: 3.000.000 leberkrank Diagnostik CHILD Leberversagen ALV: akut Leberfibrose Vernabung des Leberparenchyms Ursachen: chronische Hepatitis, Alkohol, Autoimmunerkrankungen Progression zur Leberzirrhose möglich. [bahnsen.de]
Epidemiologie, Häufigkeit Etwa 10-15% der kindlichen Cholestasen sollen auf eine familiäre intrahepatische Cholestase zurückzuführen sein. wovon 2/3 auf PFIC1 und PFIC2 und 1/3 auf PFIC3 fallen sollen. [medicoconsult.de]
Vorkommen/Epidemiologie In Mitteleuropa bei 0,2-2,0% der Schwangerschaften auftretend; in Chile und Bolivien liegt die Inzidenz zwischen 9-28%, in China zwischen 1,2-6,0%. Die Inzidenz ist in den Wintermonaten höher als im Sommer (erniedrigte Vit. [enzyklopaedie-dermatologie.de]
Pathophysiologie
Mechanisch-obstruktive Erkrankungen auf intrahepatischer Ebene stellen eine Übergangsform dar, zeigen aber aufgrund ihrer Pathophysiologie eher die Befundkonstellation des posthepatischen Ikterus. [amboss.miamed.de]
Pathophysiologie: Der regelrechte Gallefluss ist abhängig von einem z. T. aktiven (ATP-abhängigen) Transport aller Gallebestandteile (Elektrolyte, Phospholipide, Cholesterin(ester), Glutathion und Gallensäuren) in die Gallekanälchen. [eref.thieme.de]
Pathophysiologie-Diagnostik-Therapie (Hrsg. Schmidt E, Schmidt FW, Manns MP) Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft; 2000: 1125-1142 Schneider G, Paus TC, Kullak-Ublick GA et al. [hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]
Prävention
Hier ist durch die properistaltische Funktion des Jejunumkonduits eine wirksame Prävention gegen Reflux kontaminierter Galle in die Leber gegeben. [eref.thieme.de]
Handbuch der Fettstoffwechselstörungen, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie der Dyslipoproteinämien – Prävention der Atherosklerose. Stuttgart: Schattauer; 2001: 783-796 Le TH, Caldwell SH, Redick JA et al. [hepatologie-gastroenterologie-schwangerschaft.de]
Quellen
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- Sambrotta M, Strautnieks S, Papouli E, et al. Mutations in TJP2 cause progressive cholestatic liver disease. Nat Genet. 2014; 46(4):326-328.
- Pawlikowska L, Strautnieks S, Jankowska I, et al. Differences in presentation and progression between severe FIC1 and BSEP deficiencies. J Hepatol. 2010; 53(1):170-178.
- Nakanishi Y, Saxena R. Pathophysiology and Diseases of the Proximal Pathways of the Biliary System. Arch Pathol Lab Med. 2015; 139(7):858-866.
- Mehl A, Bohorquez H, Serrano MS, Galliano G, Reichman TW. Liver transplantation and the management of progressive familial intrahepatic cholestasis in children. World J Transplant. 2016; 6(2):278-290.
- Amer S, Hajira A. A Comprehensive Review of Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis (PFIC): Genetic Disorders of Hepatocanalicular Transporters. Gastroenterology Res. 2014; 7(2):39-43.
- Srivastava A. Progressive familial intrahepatic cholestasis. J Clin Exp Hepatol. 2014; 4(1):25-36.
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- Kim DB, Lim G, Oh KW. Determination of reference range of gamma glutamyl transferase in the neonatal intensive care unit. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016:1-3.
- El-Guindi MA, Sira MM, Hussein MH, Ehsan NA, Elsheikh NM. Hepatic immunohistochemistry of bile transporters in progressive familial intrahepatic cholestasis. Ann Hepatol. 2016; 15(2):222-229.