Primäre Hyperoxalurie (PH) ist eine Sammelbezeichnung für mehrere Erkrankungen, die infolge von Genmutationen zu übermäßiger Oxalat-Ablagerung im Urin und den Nieren führen. Bisher wurden drei PH-Typen dokumentiert, wobei jeder Typ durch andere Mutationen hervorgerufen wird. Die klinische Manifestation ist durch starke Nephrokalzinose, Nephrolithiasis und/oder Urolithiasis, welche zu Nierenversagen und terminalen Nierenerkrankungen führen kann, charakterisiert. Die Diagnose basiert auf klinischen und bildgebenden Kriterien sowie auf Labortests. Eine hohe Flüssigkeitszufuhr, Pyridoxin-Gabe, Urin-Alkalinisierung, Lithotripsie, Hämodialyse und Transplantationen sind abhängig vom Ausprägungsgrad der Nierenschädigung empfohlene Therapieansätze.
Etwa 80% aller Fälle von primärer Hyperoxalurie (PH) ist PH Typ 1, die auch die schwerste Form darstellt [1] [2] [3]. Die klinische Präsentation ist abhängig vom Ausmaß des Gendefekts variabel, wird aber relativ häufig bei Kindern mit frühem Krankheitsausbruch dokumentiert, bei denen früh lebensbedrohliche Symptome manifestieren [1] [2]. Hämaturie, Schmerzen und rezidivierende Harnwegsinfektionen sind typische Merkmale bei jungen Patienten; die Bezeichnung "infantile Oxalose" bezieht sich auf das Merkmaltrio Azidose - Anämie - Gedeihstörung, das sich als Folge von Oxalatkristall-Ablagerungen in verschiedenen Geweben ausbildet [1] [2] [4] [5]. Nephrolithiasis, Urolithiasis und Nephrokalzinose sind drei Leitsymptome für PH und sind bei diesen jungen Patienten auch unter den wichtigsten [1] [3] [6] [7]. Zusätzlich können Oxalate schließlich auch Ablagerungen im Herz, den Gelenken, der Retina und dem zentralen Nervensystem bilden, wo sie zu Komplikationen wie Kardiomyopathien, Störungen im Reizleitungssystem des Herzens, Retinopathien, starker Myalgie und Knochenschmerz führen. Bei ausbleibender möglichst früher Behandlung kann PH fatal sein [5] [7]. Andererseits kommen in wenigen Fällen auch Fehldiagnosen in der frühen Kindheit oder eine schwächere klinische Manifestation vor, welche fälschlicherweise als eine andere klinische Erkrankung identifiziert wurde; solche Patienten präsentieren eine Niereninsuffizienz als erstes Symptom [1] [7]. PH Typ 2 ist eine etwas schwächere Variante mit geringerer Häufigkeit terminaler Nierenerkrankungen, wohingegen bei PH Typ 3 bisher so gut wie keine terminale Niereninsuffizienz dokumentiert wurde [1] [3] [7].
Bis zu 30% der Patienten mit PH erhalten ihre Diagnose erst, wenn die terminale Nierenerkrankung bereits begonnen hat, was einen möglichst frühen klinischen Verdacht umso wichtiger macht [1]. Die Diagnoseerstellung bei Patienten mit Verdacht auf PH beginnt mit der Erstellung einer detaillierten Patientengeschichte, welche den Beginn der Symptome, ihren Verlauf und ihr Fortschreiten analysiert. Die Sammlung aller wichtigen Informationen ist zwingend notwendig, da im Kontext von PH Fehldiagnosen im Ausmaß von bis zu 30% passieren [8]. Da alle Untertypen von PH einem autosomal rezessiven Vererbungsmuster folgen, sollte die Relevanz einer kompletten Familiengeschichte nicht unterschätzt werden. Nach einer gründlichen Körperuntersuchung stellen bildgebende Verfahren und Labortests weitere Schritte dar. Ein Abdominalultraschall ist bei der Untersuchung von PH-Patienten absolut essentiell, da sie Konkremente sowohl in den Nieren als auch in den Uretern und auch eine Nephrokalzinose abbildet [1] [3]. Das Vorhandensein von Oxalat-Konkrementen und bei einem Urinstatus festgestellte gelöste Salze sind erste Hinweise für diese seltene Erkankung [1] [3]. Für eine weitere Erhärtung der Diagnose muss jedoch die Ausscheidung von Oxalatsalzen über den Urin nachgewiesen werden. Eine Exkretion von mehr als 1.0 mmol/1.73 m² Körperoberfläche pro 24 h (weniger als 0.45 mmol sind normal) ist ein diagnostisches Merkmal für Hyperoxalurie [1] [2]. Die Oxalatwerte im Urin sind bei PH Typ 1 in der Regel viel höher als bei PH Typ 2 [9], wobei bei Typ 2 deutlich erhöhte Glycerate im Urin festgestellt werden [1] [2]. Eine Unterscheidung zwischen primärer und sekundärer Hyperoxalurie macht eine Analyse spezifischer Enzymaktivitäten oder bestimmter Gene - AGXT, GRHRP und HOGA1 - notwendig und stellt den finalen Schritt zur Bestätigung einer PA-Diagnose dar [1].
Die optimale Behandlungsstrategie hängt vom Zustand der Nieren zum Zeitpunkt der Diagnose ab. Wenn Patienten ihre Diagnose in einem frühen Krankheitsstadium erhalten, besteht eine überaus effiziente Behandlungsmethode darin, die schädlichen Auswirkungen der PA durch eine Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr auf 3-4 Liter pro Tag zu neutralisieren [1] [7]. Um die nötige Flüssigkeitszufuhr zu bewerkstelligen, kann eine Gastrostomie oder eine Magensonde notwendig werden [1] [12]. Bei Kindern, die an Infektionen oder an anderen Erkrankungen leiden, die Diarrhoe und Erbrechen mit Flüssigkeitsverlust verursachen, sollte eine intravenöse Verabreichung überlegt werden [12]. Supplementierung mit hoch dosiertem Pyridoxin (Vitamin B6) hat bei Patienten mit PH1 eine Verbesserung gezeigt, da die Aktivität des fehlerhaften Enzyms von Pyrodixin abhängt [1]. Eine weitere nicht-invasive Methode, die in frühen PH-Stadien hilfreich sein kann, ist die Alkalinisierung des Urins durch die Verabreichung von Kaliumcitrat, welches Kalzium bindet und so die Interaktionsmöglichkeiten des Oxalats mit Kalzium einschränkt [1]. Bei vorhandenen Konkrementen sind eine Endoskopie bzw. eine extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL) optimale Prozeduren [1]. Bei ernsten Fällen mit ausgeprägter (terminaler) Niereninsuffizienz, ist eine Hämodialyse (als bevorzugte Option gegenüber einer Peritonealdialyse) ratsam [1] [11]. Als letzte Maßnahmen bleiben eine Leber- und/oder Nierentransplantation. Für diesen Schritt gilt ein Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (GFR) unter 15-30 ml/min/1.73 m² Körperoberfläche als Hauptkriterium [1].
Die Prognose einer primären Hyperoxalurie hängt vom Typ - Typ 1 ist die bei weitem schwerste Form - aber vor allem von einer früh gestellten Diagnose und von einer korrekt zusammengestellten Therapie ab [1]. Niereninsuffizienz und terminale Nierenerkrankungen sind bekannte Komplikationen dieser Erkrankung; letztere manifestieren in so gut wie allen Patienten zwischen dem dritten und fünften Lebensjahrzehnt, was zu einer merklichen Reduktion der Lebenserwartung führt [1]. Aus diesem Grund ist eine frühe Erkennung von PA unumgänglich.
Im Gegensatz zur "sekundären" Hyperoxalurie, bei der übermäßige Oxalatzufuhr über die Ernährung oder Erkrankungen, die eine gesteigerte gastrointestinale Oxalatresorption zur Folge haben, zu einer abnorm erhöhten Menge von Oxalat im Urin führen, bezeichnet der Begriff "primäre Hyperoxalurie" das Auftreten erhöhter Oxalatkonzentrationen im Urin aufgrund von angeborenen Fehlentwicklungen und Genmutationen [2]. In der Literatur werden drei verschiedene Typen der primären Hyperoxalurie unterschieden, wobei jede Form durch unterschiedliche Gendefekte gekennzeichnet ist, die allesamt einem autosomal rezessiven Vererbungsmuster folgen [1] [6] [7] [8] [10] [11]:
Primäre Hyperoxalurien treten in der klinischen Praxis selten auf; man geht von einer etablierten Prävalenz von 1-3 Fällen pro 1 Million Personen aus [1]. In Europa besteht eine grobe Häufigkeit von etwa 1/100 000 bei Neugeborenen [3]. Einige Studien haben eine größere Häufigkeit der Erkrankung in Ländern gefunden, in denen Verwandtenehen häufiger vorkommen [1] [3]. Hierbei sind Kuwait und Tunesien erwähnenswerte Beispiele, wo Prävalenzen von bis zu 13% dokumentiert werden [3]. In Europa und bestimmten Teilen Asiens (Japan) macht PH etwa 1% aller terminalen Nierenerkrankungen bei Kindern aus, was darauf hindeutet, dass diese Erkrankung bei der Differentialdiagnose von unerklärbaren Nierensteinen in der Kindheit aber auch im Erwachsenenalter verstärkt berücksichtigt werden sollte [1] [3] [5].
Oxalate bezeichnen Salze der Oxalsäure (Ethandisäure, C2H2O4), welche in vielen tierischen und pflanzlichen Lebensmitteln reichlich vorkommt [1]. Da Säugetiere Oxalate nicht vollständig metabolisieren können, werden sie in großem Umfang über die Nieren unter Mitwirkung verschiedener Enzyme, die bei dem Oxalatabbau und seiner Ausscheidung eine Hauptrolle spielen [2], abgeführt. Das Endergebnis ist bei allen primären Hyperoxalurien dasselbe - sobald sich Oxalate im Urin anreichern, führen erhöhte Oxalatmengen in den Nierentubuli und Glomeruli zur Bildung und Ansammlung von Kalziumoxalat und fördern somit das Wachstum von Nierensteinen, während Oxalate sich zur gleichen Zeit zusätzlich auch im Interstitium ablagern und eine Nephrokalzinose verursachen [1] [2] [3]. Bei PH1 führt ein Defekt der Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase zu einer beeinträchtigten Umwandlung von L-Alanin and Glyoxylat in Pyruvat und Glycin, wohingegen bei PH2 GRHPR Glyoxylat nicht zu Glycolat reduzieren kann [1] [2] [3]. In beiden Fällen führen diese fehlerhaften Prozesse schließlich über die Aktivität der Laktat-Dehydrogenase (LDH) zur Bildung von Oxalaten [1] [2]. Bei PH3 ist die genaue Pathogenese bisher unbekannt.
Man kann zur Prävention von auftretenden Mutationen, die zu mangelhafter Enzymaktivität führen, wenig beitragen, aber entsprechende Kontrollen bei Kindern mit Nierensteinen und Erwachsenen mit rezidivierenden Oxalatsteinen stellen einen effizienten Weg zur Erstellung einer frühen Diagnose dar. Zudem bieten die Familiengeschichte solcher Patienten und Gentests bei nahen Verwandten bestätigter Patienten wertvolle Anhaltspunkte um eine primäre Hyperoxalurie in der klinischen Praxis zu entdecken [1].
Die primäre Hyperoxalurie (PH) ist definiert als eine Erkrankung, bei der angeborene Gendefekte der Grund für einen fehlerhaften Glyoxylat- und Oxalatstoffwechsel sind. Diese Substanzen entstehen aus der Oxalsäure, welche in vielen pflanzlichen und tierischen Nahrungsmitteln vorkommt [1] [3]. Bisher wurden in der Literatur drei verschiedene Phänotypen beschrieben: Typ 1 (PH1) ist als die häufigste und schwerste Form bekannt und wird durch autosomal rezessive Mutationen der Vitamin B6-abhängigen Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase (AGT) in der Leber verursacht; Typ 2 (PH2) tritt infolge einer verminderten Aktivität der Glyoxylat- und Hydroxypyruvat-Reduktase (GRHPR) auf; Typ 3 (PH3) ist nicht komplett erklärt, man vermutet jedoch eine Verbindung mit Defekten im Mitochondrienenzym 4-Hydroxy-2-Oxoglutarat-Aldolase [1] [3] [10] [11] [8] [7]. Bei allen drei PH-Typen führen die jeweiligen Enzymdefekte zu erhöhten Oxalatkonzentrationen in den Nierentubuli und fördern so die Bildung von Kalziumoxalat-Steinen (Nephrolithiasis) und von Nephrokalzinose, besonders bei PH1 [1] [2] [3]. Eine Gedeihstörung ist ein Hauptmerkmal und zusammen mit Anämie und Azidose wird die Bezeichnung "infantile Oxalose" oft für die Beschreibung der klinischen Manifestation in diesen Patienten besonders bei PH1 verwendet. Im Gegensatz dazu ist ein fortschreitender Verlust der Nierenfunktion, die Ausbildung einer Niereninsuffizienz und schließlich einer terminalen Nierenerkrankung, die die Lebenserwartung deutlich reduzieren kann, ein typischer Krankheitsverlauf [1] [2] [9]. Eine erste Diagnose kann nach biochemischen Untersuchungen, die Kalziumoxalatkristalle im Serum und erhöhte Oxalatkonzentration im Urin (mehr als 40-45 mg pro 24 h) nachweisen, sowie nach der Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate (GFR), die das Stadium der Niereninsuffizienz festlegt, gestellt werden [1] [3] [7]. Bildgebende Verfahren sind ebenfalls nützlich, aber für die Bestätigung der zugrundeliegenden Gründe sind fortschrittlichere Untersuchungen nötig, zum Beispiel Gentests und Aktivitätsbestimmungen von Enzymen [1] [2] [3]. Therapieoptionen hängen vom Ausmaß der Nierenschädigung ab und reichen von einer erhöhten Flüssigkeitszufuhr und einer Alkalinisierung des Urins bis hin zur Dialyse und einer Transplantation beider Nieren und der Leber [1] [2]. Kontrollen in Familien mit bestätigten Fällen ist für eine adäquate genetische Beratung essentiell [1] [7].
Hyperoxalurie ist die medizinische Bezeichnung für erhöhte Oxalatwerte im Harn. Oxalat bildet sich aus Oxalsäure, einem Bestandteil vieler tierischer und pflanzlicher Lebensmittel, die wir täglich zu uns nehmen. Da wir Oxalate und seine verwandten Formen (hauptsächlich Glyoxylat) nicht vollständig verarbeiten und verstoffwechseln können, werden sie rasch über den Harn ausgeschieden, nachdem sie im Magen-Darm-Trakt aufgenommen wurden. Oxalate können sich unter verschiedenen Umständen im Harn und als Folge auch in den Nieren anreichen, was das Risiko für die Ausbildung von Steinen in den Nieren (Nephrolithiasis) und Harnleitern (Urolithiasis) mit sich bringt. Oxalate können nämlich Kalzium binden und dadurch den häufigsten Steintyp - Kalziumoxalatsteine - formen. Die primäre Hyperoxalurie bezeichnet drei spezifische Krankheiten, die sich alle als Folge von angeborenen Stoffwechselstörungen entwickeln. Dies bedeutet, dass Genmutationen in jenen Enzymen, die im Körper für den Abbau und die Ausscheidung von Oxalat verantwortlich sind, ihre Funktion nicht in vollem Maß erfüllen können. Erste Symptome zeigen sich in der Regel in der Kindheit, zum Beispiel Blut im Urin (Hämaturie) zusammen mit Schmerzen; auch Harnwegsinfektionen sind erste Zeichen einer primären Hyperoxalurie. Der Begriff "infantile Oxalose" wird für die Festlegung des Merkmal-Trios Anämie - Gedeihstörung - Azidose bei Kleinkindern mit dieser Erkrankung verwendet. Bei einer kleinen Anzahl von Fällen können Symptome übersehen oder fehlinterpretiert werden, sodass eine Diagnose erst im späten Erwachsenenalter gestellt wird. Unglücklicherweise wird jeder dritte Fall erst dann bestätigt, wenn bereits schwere Niedenschäden vorhanden sind, was die gefürchtetste und wichtigste Komplikation einer primären Hyperoxalurie ist. Nierenversagen kann die Lebensqualität und Lebenserwartung deutlich beeinträchtigen, was eine erhöhte Aufmerksamkeit der Ärzte bei der Untersuchung von Kindern (und Erwachsenen) mit Blut im Harn und mit Kalziumoxalatsteinen notwendig macht. Für die genaue Bestimmung des vorliegenden Typs müssen Gentests durchgeführt werden, die die spezifischen Mutation aufdecken. Die Behandlung hängt von den vorhandenen Nierenschädigungen ab. Eine verstärkte Flüssigkeitszufuhr und ein basischer Urin - dies verhindert die Steinbildung - durch die Verschreibung von Pyridoxin (Vitamin B6) sind bei Patienten mit primärer Hyperoxalurie Typ 1 - der häufigsten und schwersten Form - genauso wie Dialyse und eine Nieren- bzw. Lebertransplantation vielversprechende Behandlungsoptionen. Kontrollen sind bei Familien mit bestätigten Fällen anzuraten, da die Mutationen von den Eltern auf ihre Kinder übertragen werden, ohne dass man sich dessen bewusst ist.