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Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Anfallsartige nächtliche rote Blutfarbstofferhöhung im Harnparoxysmale nächtliche Hämoglobinurie; Marchiafava-Micheli-Anämie

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) resultiert aus einem genetisch bedingten Mangel an N-Acetylglucosaminyltransferase. Die entsprechende Mutation tritt sporadisch auf und führt zur komplement-vermittelten Lyse der Zellen, die aus der degenerierten hämatopoetischen Stammzelle hervorgehen. Betroffene zeigen daher Symptome einer hämolytischen Anämie, Thrombophilie und Panzytopenie. Die Therapie basiert hauptsächlich auf einer Komplementinhibition durch den monoklonalen Antikörper Eculizumab. Die einzige Alternative mit Chance auf Heilung ist eine Knochenmarktransplantation.

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Symptome

Die Krankheit wird überwiegend bei jungen Erwachsenen diagnostiziert, kann aber auch bei pädiatrischen und geriatrischen Patienten auftreten [1] [2]. Betroffene berichten in der Regel, dass sie dunklen Urin ausscheiden. Die Färbung des Morgenurins ist aufgrund der höheren Konzentration an Hämoglobin am stärksten und im Laufe des Tages wird der Urin heller. Es ist jedoch zu beachten, dass ein wesentlicher Teil der Patienten zu keinem Zeitpunkt dunklen Urin ausscheidet und dass es sich hier nicht um ein Ausschlusskriterium handelt [3].

Wenngleich die intravaskuläre Zelllyse ein chronischer Prozess ist, können PNH-Patienten doch hämolytische Krisen unterschiedlichen Ausmaßes erleben. Auslöser können dabei eine immunsuppressive Therapie, Infektionen, Schwangerschaft und anderweitige körperliche Belastung sein [4]. Nicht immer ist ein Auslöser identifizierbar. Die gesteigerte Hämolyse führt zu einem Anstieg der Bilirubinkonzentration im Blut und zum Ikterus. Zudem verursacht die Hämolyse einen Anstieg des freien Hämoglobins im Blut und eine Depletion von Stickstoffmonoxid, welches relaxierend auf die glatte Muskulatur wirkt. Deshalb kommt es zu Vasospasmen, zu ösophagealen Spasmen und Dysphagie, zu Magen-Darm-Krämpfen und erektiler Dysfunktion [5]. Kreislauf- und Nierenversagen sind schwerwiegende Komplikationen einer hämolytischen Krise [6].

In vielen Fällen wird die Blutarmut durch eine Knochenmarkinsuffizienz und aplastische Anämie weiter verstärkt [1]. Die Anämie ist mit vorzeitiger Ermüdung und verminderter Leistungsfähigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Zyanose, Dyspnoe und Palpitationen verbunden. Ein Mangel an weißen Blutkörperchen geht mit einer erhöhten Infektanfälligkeit einher und eine allgemeine Blutungsneigung ist die Konsequenz der Thrombozytopenie.

PNH-Patienten sind für venöse (seltener auch arterielle) Thrombosen prädisponiert, wobei die Thrombophilie aus einer komplement-vermittelten Thrombozytenaktivierung, Endothelläsionen und einer gestörten Fibrinolyse resultiert [7]. Die Symptome, die sich aus einer Thrombose oder Thromboembolie ergeben, sind vom betroffenen Gewebe abhängig. Das Budd-Chiari-Syndrom tritt recht häufig im Zusammenhang mit PNH auf, aber Thrombosen beeinträchtigen auch die Funktion anderer intraabdominaler und intradermaler Venen, führen zum Verschluss von Gefäßen, die die Gliedmaßen oder das zentrale Nervensystem drainieren [8]. Das Thromboserisiko ist während hämolytischer Krisen besonders hoch [9].

Kopfschmerz
  • Es kommen Beschwerden wie Kopfschmerzen, Sklerenikterus, Verwirrtheit, Dysphagie und eingeschränkte Lebensqualität hinzu.[eref.thieme.de]
  • Die Anämie ist mit vorzeitiger Ermüdung und verminderter Leistungsfähigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Zyanose, Dyspnoe und Palpitationen verbunden.[symptoma.com]
Thrombose
  • Viszerale Thrombosen Thrombose bei PNH und Hirnvenenthrombosen; diese Thrombosen können durch verschiedene Ursachen bedingt sein:[eref.thieme.de]
Palpitation
  • Die Anämie ist mit vorzeitiger Ermüdung und verminderter Leistungsfähigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Zyanose, Dyspnoe und Palpitationen verbunden.[symptoma.com]
Zyanose
  • Die Anämie ist mit vorzeitiger Ermüdung und verminderter Leistungsfähigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Zyanose, Dyspnoe und Palpitationen verbunden.[symptoma.com]
Brustschmerz
  • Schwere Fatigue ist ein häufiges, weiteres Symptom der Patienten, zusätzlich treten Bauchkrämpfe, Schluckbeschwerden, Kopfschmerzen, Brustschmerzen, Rückenschmerzen, Übelkeit oder Potenzstörungen auf.[de.wikipedia.org]
Anämie
  • Hämolytische Anämie mit Transfusionsbedarf (Anämie nicht durch Zytopenie),[eref.thieme.de]
Schmerz
  • […] thorakale und abdominelle Schmerzen,[eref.thieme.de]
  • Paracetamol, Aspirin ) gegen die Schmerzen Glukokortikoide, z.B. Prednisolon bis 1 mg/Kg/ Tag als empirische Massnahme während des Hämolyseschubs.[flexikon.doccheck.com]
  • Es können moderate bis hinzu starken, opiatpflichtigen Schmerzen auftreten. Die Schmerzzustände werden auf kleinste Thromben im Zuge der erhöhten Blutgerinnungsneigung zurückgeführt.[de.wikipedia.org]
Fieber
  • Neben einer Hepatosplenomegalie können Fieber, abdominelle Schmerzen, Rücken- und Kopfschmerzen vorhanden sein. Thromboembolische Ereignisse treten gehäuft auf, z.[eref.thieme.de]
  • Haarzell-Leukämie, AML, ALL, CLL ) Multiples Myelom Gravidität, Wochenbett Fieber, Infektionen bestimmten Medikamenten und Hormonen ( Glukokortikoide, orale Kontrazeptiva, ACTH, G-CSF ) megaloblastärer Anämie ( Thrombozytose während der Therapie) Down-Syndrom[flexikon.doccheck.com]
Schüttelfrost
  • Neben Hämoglobinurie, Fieber und Schüttelfrost besteht das Risiko eines akuten Nierenversagens.[flexikon.doccheck.com]
Ermüdung
  • Die Anämie ist mit vorzeitiger Ermüdung und verminderter Leistungsfähigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Zyanose, Dyspnoe und Palpitationen verbunden.[symptoma.com]
Dysphagie
  • Rezidivierende abdominelle Schmerzkrisen oder Dysphagie (insbesondere mit Zeichen einer Hämolyse oder Zytopenie)[eref.thieme.de]
Bauchschmerz
  • Charakteristisch sind schmerzhafte Bauchschmerz Abdominalkrisen Abdominalschmerz Hämolyse , die einem hämolytischen Schub vorangehen können.[eref.thieme.de]
  • Bauchschmerzen, Schluckbeschwerden (Dysphagie) und Potenzstörungen (erektile Dysfunktion), konnten mit einer Eculizumab-Behandlung verbessert werden.[de.wikipedia.org]
  • Hier stehen klinisch Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und eine Leberdysfunktion im Vordergrund.[dgho-onkopedia.de]
Ikterus
  • Gelegentlich findet sich ein leichter Ikterus.[eref.thieme.de]
  • Die gesteigerte Hämolyse führt zu einem Anstieg der Bilirubinkonzentration im Blut und zum Ikterus.[symptoma.com]
  • Auch ein Ikterus kann auftreten. Abhängig von ihrer Lokalisation äußern sich Thrombosen (die bei 40% der Patienten auftreten) als Leibschmerzen, intestinale Ischämie, Hepatomegalie, Aszites oder Kopfschmerzen.[orpha.net]
Hepatomegalie
  • Abhängig von ihrer Lokalisation äußern sich Thrombosen (die bei 40% der Patienten auftreten) als Leibschmerzen, intestinale Ischämie, Hepatomegalie, Aszites oder Kopfschmerzen.[orpha.net]
  • […] arterieller Hypertonie, erektiler Dysfunktion sowie neurologischen Symptomen entstehen. 7.3 Thromboembolie Die Thrombophilie verursacht venöse Thrombosen, vornehmlich an atypischen Stellen: Milzvenen Pfortader Lebervenen ( Budd-Chiari-Syndrom ) mit Hepatomegalie[flexikon.doccheck.com]
  • Klinische Symptome der Lebervenenthrombose sind Bauchschmerzen, Hepatomegalie, Ikterus, Aszitesbildung und Gewichtszunahme. Die Thrombose kann sowohl die kleinen als auch die großen Lebervenen betreffen.[dgho-onkopedia.de]
Splenomegalie
  • Die Leber ist manchmal vergrößert, eine Splenomegalie kann im Verlauf der Erkrankung zunehmen. Die Patienten klagen über Schwäche und Leistungsminderung (Fatigue). Gelegentlich findet sich ein leichter Ikterus.[eref.thieme.de]
  • Die chronische Hämolyse zeigt sich mit allgemeinen Anämiesymptomen: Abgeschlagenheit, Leistungsminderung, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Belastungsdyspnoe, Tachykardie, Schwindel Symptomen der chronischen Hämolyse: : Ikterus, Splenomegalie, Gallensteine, chronische[flexikon.doccheck.com]
  • […] thromboembolische Ereignisse, Blutungszeichen, Infekthäufung körperliche Untersuchung Anämie-Zeichen, Ikterus, Hinweise für akute oder abgelaufene Thrombosen, Blutungszeichen, konstitutionelle Auffälligkeiten wie bei kongenitalen aplastischen Anämien, Splenomegalie[dgho-onkopedia.de]
Rückenschmerz
  • Intermittierend abdominelle Schmerzkrisen, Dysphagien durch Ösophagusspasmen, Rückenschmerzen, Übelkeit, Thoraxschmerzen und erektile Dysfunktion bei Männern durch NO-Depletion.[eref.thieme.de]
  • Weitere Symptome sind: Dysphagie, Ösophagusspasmen Abdominelle Schmerzen Rückenschmerzen Kopfschmerzen Erektile Dysfunktion (Verdacht auf Beteiligung der glattmuskulären Zellen durch Bindung von Stickstoffmonoxid (NO) an das frei gewordenen Hämoglobin[flexikon.doccheck.com]
Nierenversagen
  • Transfusionsbedarf, stattgehabte thromboembolische Ereignisse (ggf. akuter Therapiebeginn notwendig zur Vermeidung gefährlicher Rethrombosen trotz laufender Antikoagulation im Rahmen der PNH), PNH-assoziierte Nierenkomplikationen (Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen[eref.thieme.de]
  • Kreislauf- und Nierenversagen sind schwerwiegende Komplikationen einer hämolytischen Krise. In vielen Fällen wird die Blutarmut durch eine Knochenmarkinsuffizienz und aplastische Anämie weiter verstärkt.[symptoma.com]
  • Neben Hämoglobinurie, Fieber und Schüttelfrost besteht das Risiko eines akuten Nierenversagens.[flexikon.doccheck.com]
Dunkler Urin
  • Typisch für die Erkankung ist ein dunkler Urin, der durch die nächtliche Hämolyse morgens auftritt („colafarbener Morgenurin“). Diese Lysephasen gehen mit Bauch- oder Rückenschmerzen, selten mit einem Ösophagusspasmus einher.[eref.thieme.de]
  • Es ist jedoch zu beachten, dass ein wesentlicher Teil der Patienten zu keinem Zeitpunkt dunklen Urin ausscheidet und dass es sich hier nicht um ein Ausschlusskriterium handelt.[symptoma.com]
  • Die Hämoglobinurie zeigt sich in der Produktion eines klassisch dunklen Urins in der Nacht und am Morgen und evtl. mit Niereninsuffizienz. Auch ein Ikterus kann auftreten.[orpha.net]

Diagnostik

Zu Beginn der Abklärung steht eine ausführliche Anamnese mit Familienanamnese, sowie eine körperliche Untersuchung. Die klassische Symptomtrias aus hämolytischer Anämie, Thrombophilie und Panzytopenie spiegelt sich im Blutbild wider. Analysen von Blutproben zeigen typischerweise folgende Anomalien:

  • Panzytopenie
  • Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit vermindert
  • Haptoglobinkonzentration reduziert
  • Retikulozytenzahl unzureichend erhöht
  • Laktatdehydrogenase erhöht

Zudem sollten weitere Hämolyse-Parameter, Nierenfunktionswerte, Folsäure- und Vitamin B12-Spiegel, Eisenstatus und (Pro-)BNP für die Einschätzung der rechtsventrikulären Funktion untersucht werden. Ein weiterer Hinweis auf PNH besteht in einer verminderten Resistenz der Erythrozyten gegenüber ängesäuertem Eigenserum (Ham-Test) oder gegenüber dem osmotischen Gradienten in Zuckerwasser. Die Ergebnisse dieser Tests sind jedoch nicht spezifisch. Zur Bestätigung der Diagnose sollten die roten Blutkörperchen im Durchflusszytometer analysiert werden. Hier geht es um die Identifikation von Erythrozytenpopulationen, die sich bezüglich ihres Gehalts an Glykosylphosphatidylinositol-Ankern und entsprechenden Oberflächenproteinen unterscheiden. Zur Diagnose einer PNH ist der Nachweis des Fehlens solcher Oberflächenproteine auf mindestens zwei Zellreihen erforderlich [10].

Die sonographische Untersuchung des Abdomens und bei Bedarf Magnetresonanztomographie, Lungenfunktionstests, sowie Elektrokardiographie (EKG) vervollständigen die Abklärung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie.

Laktatdehydrogenase erhöht
  • Analysen von Blutproben zeigen typischerweise folgende Anomalien: Panzytopenie Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit vermindert Haptoglobinkonzentration reduziert Retikulozytenzahl unzureichend erhöht Laktatdehydrogenase erhöht Zudem sollten weitere[symptoma.com]
Hämoglobin erniedrigt
  • Erniedrigtes Haptoglobin Die beobachteten Symptome treten vor allem während der hämolytischen Krisen auf. 7 Diagnostik Eine Durchflusszytometrie kann die Zellen mit fehlendem Membranschutzprotein identifizieren.[flexikon.doccheck.com]

Prognose

  • Eculizumab ist die einzige zielgerichtete Therapie der symptomatischen PNH, die zu einer Verbesserung der Prognose führt.[eref.thieme.de]
  • Die Prognose wird bestimmt durch Häufigkeit und Schwere hämolytischer Krisen und Thrombosen und durch das Ausmaß der Knochenmarkdepression. Die mittlere Überlebenszeit beträgt 10,3 Jahre.[orpha.net]
  • Bei aplastischer Anämie: Antilymphozytenglobulin und Ciclosporin A können die Thrombo- und Neutropenie verbessern 11 Prognose Die PNH zeigt einen sehr variablen Verlauf.[flexikon.doccheck.com]

Epidemiologie

  • Sie beruht auf einer klonalen Störung der hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks. 2 Epidemiologie Es handelt sich um eine sehr seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von 1: 100.000 bis 1: 500.000.[flexikon.doccheck.com]
  • Epidemiologie Die PNH ist eine sehr seltene hämatologische Erkrankung. Die Inzidenz beträgt circa 1:100 000 bis 1:500 000 pro Jahr.[aerzteblatt.de]
Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

  • Dadurch wird die Zelle vor dem körpereigenen Komplementsystem geschützt. 5 Pathophysiologie Durch Fehlen des GPI-Ankers mit entsprechendem Wegfall der komplementregulierenden Oberflächenproteine ist die Erythrozytenmembran unzureichend geschützt.[flexikon.doccheck.com]
  • Alkoholexzess bei ihm vorgestellt hatte [ 1 ] 1911 Marchiafava und Micheli berichten über die hämolytische Anämie mit Hämoglobinurie 1937 Einführung des Säurehämolysetests durch Ham [ 2 ] 1954 Nachweis der zentralen Rolle des Komplementsystems für die Pathophysiologie[dgho-onkopedia.de]

Quellen

Artikel

  1. Curran KJ, Kernan NA, Prockop SE, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric patients. Pediatr Blood Cancer. 2012; 59(3):525-529.
  2. Ooe Y, Nagai T. Successful use of eculizumab in an 86-year-old patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in Japan. Springerplus. 2014; 3:10.
  3. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995; 333(19):1253-1258.
  4. Oshiro H, Goi K, Akahane K, Inukai T, Sugita K. Effective eculizumab therapy followed by BMT in a boy with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Pediatr Int. 2015; 57(2):e27-29.
  5. Brodsky RA. Advances in the diagnosis and therapy of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Rev. 2008; 22(2):65-74.
  6. Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease. Jama. 2005; 293(13):1653-1662.
  7. Crawford JD, Wong VW, Deloughery TG, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a red clot syndrome. Ann Vasc Surg. 2014; 28(1):122.e125-110.
  8. Van Bijnen ST, Van Heerde WL, Muus P. Mechanisms and clinical implications of thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. J Thromb Haemost. 2012; 10(1):1-10.
  9. Seregina EA, Tsvetaeva NV, Nikulina OF, et al. Eculizumab effect on the hemostatic state in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Cells Mol Dis. 2015; 54(2):144-150.
  10. Röth A, Dührsen U, Schrezenmeier H, Schubert J. [Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Pathogenesis, diagnosis and treatment]. Dtsch Med Wochenschr. 2009; 134(9):404-409.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:33