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Isovalerianazidämie

Isovalerianacidämie

Isovalerianazidämie (IA) ist eine Stoffwechselstörung, die autosomal rezessiv vererbt wird. Ihr liegt ein Mangel an Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase zugrunde. Dieses Enzym spielt eine entscheidende Rolle im Katabolismus verzweigtkettiger Aminosäuren. Bei der IA kommt es wegen des Enzymdefizits zu einer Akkumulation von Isovaleryl-CoA und seiner Metabolite, die wiederum weitere Stoffwechselprozesse beeinträchtigen und/oder neurotoxisch wirken. Leitsymptome der IA sind Enzephalopathie, metabolische Azidose und Hyperammonämie. Die langfristige Therapie basiert vor allem auf diätetischen Maßnahmen.

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Symptome

Klassischerweise werden eine akute Form der IA und eine chronisch intermittierende Variante der Erkrankung unterschieden [1]. Einige Autoren beschreiben zudem eine dritte, asymptomatische Patientengruppe, bei denen die Diagnose allein aufgrund labordiagnostischer Befunde und einem Nachweis des Gendefekts gestellt wird [2].

Bei symptomatischen Patienten gestaltet sich das klinische Bild wie folgt [1]:

  • Bei akuter IA entwickeln sich klinische Symptome bereits innerhalb der ersten Lebenstage. Die Eltern der Neugeborenen haben Probleme beim Füttern und berichten über häufiges Erbrechen. Ein wichtiger Hinweis auf die IA ist die Beschreibung eines schweißigen Geruchs [3]. Die Patienten leiden unter Krampfanfällen. Darüber hinaus sind Bewusstseinsstörungen festzustellen, die von Apathie und Somnolenz bis hin zum Koma reichen. Unbehandelt führt diese Form der IA zum Tode.
  • Die chronisch intermittierende IA verläuft milder und manifestiert sich später. Das Alter der Patienten beim Auftreten erster Symptome schwankt zwischen wenigen Wochen und mehreren Jahren. Diese Form der IA geht unbehandelt mit einer verzögerten geistigen und motorischen Entwicklung einher [4]. Psychische Störungen wie erhöhte Reizbarkeit, Aggressivität und Stimmungsschwankungen können das klinische Bild ergänzen. Im Laufe der Zeit wird zuweilen eine verstärkte Anfälligkeit für Infektionen bemerkt, die auf einer Immundefizienz durch Neutropenie beruht. Diese Kondition ergibt sich aus Störungen der Hämatopoese und auch Symptome einer Anämie und/oder Thrombozytopenie können auftreten [5].

Die Gefahr einer akuten metabolischen Dekompensation besteht in beiden Fällen und auch noch nach Einleitung einer adäquaten Therapie [6]. Trigger einer solchen Krise ist dabei immer eine katabolische Stoffwechsellage, die zum Beispiel durch Infektionen, starke körperliche Belastung oder Stress, durch Fasten oder übermäßigen Konsum proteinreicher Kost bedingt sein kann [7]. Manchmal berichten IA-Patienten über eine Abneigung gegen proteinreiche Lebensmittel.

Krampfanfall
  • Bei weiterer metabolischer Dekompensation kann dies bis zur Bewusstseinstrübung, zu Krampfanfällen und zum Koma führen.[eref.thieme.de]
  • Die Säuglinge können mit Trinkschwäche, Erbrechen, Apathie und Krampfanfällen auffallen. Bei milderen Formen kommt es erst bei älteren Säuglingen zu Symptomen.[de.wikipedia.org]
  • Die Patienten leiden unter Krampfanfällen. Darüber hinaus sind Bewusstseinsstörungen festzustellen, die von Apathie und Somnolenz bis hin zum Koma reichen. Unbehandelt führt diese Form der IA zum Tode.[symptoma.de]
Lethargie
  • Das klinische Bild bei Organoazidurien ist sehr variabel: rezidivierendes oder chronisches Erbrechen, muskuläre Hypotonie, Koma, Lethargie, neurologische Auffälligkeiten, Trinkschwäche und viele andere können auf eine Organoazidurie hinweisen.[labor-blessing.de]
  • Episoden von Erbrechen, Lethargie und Koma wechseln mit relativ symptomarmen Stadien ab. Unterschiedliche Grade einer psychomotorischen Retardierung werden beobachtet.[yumpu.com]
  • Häufigste Defekte der ß-Oxidation (Mutation bei 90% der weißen Bevölkerung an Nukleotidposition A985G) MCAD (Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase) -Mangel - Symptome Hepatische Störung der Ketogenese Hypoglykämie Intoleranz gegenüber Fasten Erbrechen Lethargie[quizlet.com]
Anämie
  • Diese Kondition ergibt sich aus Störungen der Hämatopoese und auch Symptome einer Anämie und/oder Thrombozytopenie können auftreten.[symptoma.de]
  • .: Androgenresistenz-Syndrom ( E34.5- ) Angeborene Nebennierenrindenhyperplasie ( E25.0- ) Ehlers-Danlos-Syndrom ( Q79.6 ) Hämolytische Anämien als Folge von Enzymdefekten ( D55.- ) Marfan-Syndrom ( Q87.4 ) 5-Alpha-Reduktase-Mangel ( E29.1 ) E71.- E71.0[icd-code.de]
Geruch von Schweißfüßen
  • […] nach „Schweißfüßen" bei Isovalerianazidurie Chronisch: Entwicklungsretardierung, Ataxie (Koordinationsstörungen), Muskelschwäche, Spastik, Kardiomyopathie Isovalerian-, Methylmalon- und Propionazidurie - Therapie • Entfernung der toxischen Metabolite[quizlet.com]
Schwäche
  • […] der Proteinbasis für die Säuglingsmilchnahrung ergibt sich durch das Angebot von Gal-freien Nahrungen auf dem Markt und hat keine ernährungsphysiologische Begründung Biotinidasemangel - Symptome 50% Haarausfall, Entwicklungsretardierung, Hypotonie (schwacher[quizlet.com]
Hypothermie
  • Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase Propionazidurie und Methylmalonazidurie - Analyse Analyse mittels Tandem-Massenspektrometrie Isovalerian-, Methylmalon- und Propionazidurie - Symptomatik Akut: Trinkschwäche, Erbrechen, metabolische Azidose, Bradykardie, Hypothermie[quizlet.com]
Erbrechen
  • […] metabolische Azidose, Erbrechen, Krämpfe und Koma durch Enzephalopathie[eref.thieme.de]
  • Die Säuglinge können mit Trinkschwäche, Erbrechen, Apathie und Krampfanfällen auffallen. Bei milderen Formen kommt es erst bei älteren Säuglingen zu Symptomen.[de.wikipedia.org]
  • Bei Neugeborenen zeigen sich eine Trinkschwäche, Erbrechen, Dehydratation und Bewegungsstörungen.[flexikon.doccheck.com]
Muskelschwäche
  • Akut: Trinkschwäche, Erbrechen, metabolische Azidose, Bradykardie, Hypothermie, Extremitäten-Hypertonie, hypoglykämischen Koma, Geruch nach „Schweißfüßen" bei Isovalerianazidurie Chronisch: Entwicklungsretardierung, Ataxie (Koordinationsstörungen), Muskelschwäche[quizlet.com]

Diagnostik

Entscheidende Instrumente zur Feststellung einer IA sind die Untersuchung von Blut- und Urinproben. Diese Untersuchungen sind bei Vorstellung eines Patienten mit anderweitig nicht erklärbarer Enzephalopathie und/oder Bewusstseinsstörung unverzüglich einzuleiten, da die Prognose mit zunehmender Dauer der metabolischen Dekompensation schlechter wird [4] [8]. Bei IA sind folgende Befunde zu erwarten:

Differenzialdiagnostisch sind vor allem weitere Organazidurien wie Propionazidämie und Methylmalonazidurie zu berücksichtigen, aber auch eine Harnstoffzyklusstörung oder eine Leberinsuffizienz kommen infrage. Von den zuvor aufgezählten Befunden sind nur die beiden zuletzt genannten spezifisch für die IA.

Die Diagnose der IA kann über den Nachweis einer verminderten Aktivität der Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase in angezüchteten Fibroblasten bestätigt werden [10]. Auch die Identifikation des kausalen Gendefekts ist beweisend; sie erleichtert zudem die familiäre Aufarbeitung.

Therapie

  • Da die Isovalerianazidämie heute meistens direkt nach der Geburt diagnostiziert wird, kann die Symptomatik durch eine frühzeitige Therapie gemindert werden.[flexikon.doccheck.com]

Prognose

  • Diese Untersuchungen sind bei Vorstellung eines Patienten mit anderweitig nicht erklärbarer Enzephalopathie und/oder Bewusstseinsstörung unverzüglich einzuleiten, da die Prognose mit zunehmender Dauer der metabolischen Dekompensation schlechter wird.[symptoma.de]

Epidemiologie

  • Epidemiologie Isovalerianazidämie wird geschätzt, dass mindestens 1 in 250.000 Geburten in den Vereinigten Staaten auswirken. Screening Am 9.[mussenstellen.com]
Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

  • Sie gehört zu Gruppe der Organoazidopathien. 2 Pathophysiologie Leucin wird in den Mitochondrien in mehreren Schritten zu Acetyl-CoA und Acetoacetat abgebaut.[flexikon.doccheck.com]
  • Pathophysiologie Das Enzym durch IVD codiert, Isovaleriansäure-CoA-Dehydrogenase, spielt eine wesentliche Rolle beim Abbau von Proteinen aus der Nahrung.[mussenstellen.com]

Quellen

Artikel

  1. Dercksen M, Duran M, Ijlst L, et al. Clinical variability of isovaleric acidemia in a genetically homogeneous population. J Inherit Metab Dis. 2012; 35(6):1021-1029.
  2. Vockley J, Ensenauer R. Isovaleric acidemia: new aspects of genetic and phenotypic heterogeneity. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006; 142c(2):95-103.
  3. Sakamoto O, Arai-Ichinoi N, Mitsubuchi H, et al. Phenotypic Variability and Newly Identified Mutations of the IVD Gene in Japanese Patients with Isovaleric Acidemia. Tohoku J Exp Med. 2015; 236(2):103-106.
  4. Grünert SC, Wendel U, Lindner M, et al. Clinical and neurocognitive outcome in symptomatic isovaleric acidemia. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7:9.
  5. Malbora B, Avci Z, Hasanoglu A, Alehan F, Ozbek N. Late onset of isovaleric acidemia presenting with bicytopenia. Turk J Haematol. 2010; 27(3):216-218.
  6. Kimmoun A, Abboud G, Strazeck J, Merten M, Gueant JL, Feillet F. Acute decompensation of isovaleric acidemia induced by Graves' disease. Intensive Care Med. 2008; 34(12):2315-2316.
  7. Feinstein JA, O'Brien K. Acute metabolic decompensation in an adult patient with isovaleric acidemia. South Med J. 2003; 96(5):500-503.
  8. Mehta KC, Zsolway K, Osterhoudt KC, Krantz I, Henretig FM, Kaplan P. Lessons from the late diagnosis of isovaleric acidemia in a five-year-old boy. J Pediatr. 1996; 129(2):309-310.
  9. Rinaldo P, Cowan TM, Matern D. Acylcarnitine profile analysis. Genet Med. 2008; 10(2):151-156.
  10. Couce ML, Aldamiz-Echevarria L, Bueno MA, et al. Genotype and phenotype characterization in a Spanish cohort with isovaleric acidemia. J Hum Genet. 2016.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:41