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Hyperammonämie Typ 3

Die Hyperammonämie Typ 3 (HT3) ist eine seltene Harnstoffzyklusstörung. Sie wird auch als N-Acetylglutamat-Synthetase-Mangel bezeichnet, wobei dieser Terminus erklärt, dass die Erkrankung auf einer Enzymdefizienz beruht. Die N-Acetylglutamat-Synthetase (NAGS) liefert den allosterischen Aktivator der Carbamoylphosphat-Synthetase (CPSI), die wiederum von essenzieller Bedeutung für die Detoxifikation von Ammoniak ist. Die Therapie der HT3 erfolgt über die Gabe von N-Carbamoylglutamat, das die Rolle des Aktivators der CPSI übernimmt.

Hyperammonämie Typ 3 - Symptome abklären

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Symptome

Die HT3 ist eine typische Harnstoffzyklusstörung und ein (nahezu) vollständiger Verlust der NAGS-Enzymaktivität führt binnen weniger Tage nach der Geburt zur Akkumulation von Ammoniak im Organismus und zur hyperammonämischen Enzephalopathie. Eltern berichten gewöhnlich über Probleme beim Füttern, über Lethargie und Reizbarkeit ihrer Kinder. Die Neugeborenen erbrechen oft. Des Weiteren können intermittierende Hypothermie, muskuläre Hypotonie, Tachypnoe oder Hyperventilation beobachtet werden. Der toxische Ammoniak provoziert schließlich ein Hirnödem, das Neugeborene erleidet Krampfanfälle und verliert das Bewusstsein [1]. In fortgeschrittenen Fällen werden die Patienten komatös vorgestellt.

Wesentlich milder stellt sich die HT3 dar, wenn eine Residualaktivität der NAGS erhalten ist [2]. Erste Symptome treten später auf und es wurden Fallberichte veröffentlicht, nach denen die Patienten bis ins fortgeschrittene Erwachsenenalter keinerlei Stoffwechselstörungen erlitten [3]. Charakteristische, wenngleich sehr unspezifische Symptome einer späten HT3 sind chronische Kopfschmerzen, Übelkeit und Appetitverlust. Es kann auch zu motorischen Störungen wie Tremor und Ataxie kommen, zu Sehstörungen und psychiatrischen Symptomen. Letztere umfassen Wahnvorstellungen, Psychosen und Verwirrung [4]. Manche Patienten haben eine Aversion gegen proteinreiche Kost.

In jedem Fall können HT3-Patienten hyperammonämische Krisen erleben und das trifft auch auf jene Patienten zu, die bereits behandelt werden. Diese Krisen werden durch eine katabolische Stoffwechsellage getriggert, die durch Infektionen, physischen und psychischen Stress, aber auch durch längeres Fasten oder übermäßigen Proteinkonsum ausgelöst werden kann.

Psychiatrische Symptome
  • Es kann auch zu motorischen Störungen wie Tremor und Ataxie kommen, zu Sehstörungen und psychiatrischen Symptomen. Letztere umfassen Wahnvorstellungen, Psychosen und Verwirrung. Manche Patienten haben eine Aversion gegen proteinreiche Kost.[symptoma.de]
Lethargie
  • Eltern berichten gewöhnlich über Probleme beim Füttern, über Lethargie und Reizbarkeit ihrer Kinder. Die Neugeborenen erbrechen oft.[symptoma.de]
  • Die klinischen Symptome sind unterschiedlich, häufige Zeichen sind jedoch Erbrechen, Hyperaktivität oder Lethargie, Diarrhoe, schlechte Nahrungsaufnahme, zerebrale Krämpfe, Muskelhypotonie, verzögerte psychomotorische Entwicklung und Dyspnoe.[orpha.net]
  • , Hypotonie Manifestation im Säuglingsalter: weniger akuter Verlauf mit Gedeihstörung und Lethargie Manifestation im Kleinkindalter oder in der Pubertät : Episodenartige Krisen mit Erbrechen, Kopfschmerz, Lernprobleme, mentale Retardierung, Ataxie Behandlung[de.wikipedia.org]
Krampfanfall
  • Der toxische Ammoniak provoziert schließlich ein Hirnödem, das Neugeborene erleidet Krampfanfälle und verliert das Bewusstsein. In fortgeschrittenen Fällen werden die Patienten komatös vorgestellt.[symptoma.de]
  • Für Erwachsene sind gelegentlich Zustände mit Minderung der Reaktionsfähigkeit und Krampfanfälle als Folge von Ammoniakvermehrung (Hyperammonämien) z.B. nach eiweißreichen Mahlzeiten typisch.[vfass.de]
  • Lebensjahr; Episoden von rezidivierendem Erbrechen, Tremor und Krampfanfällen bis zum Koma; führt meist zu körperlicher und geistiger Retardierung. Chronische Form: Beginn nach dem 1.[enzyklopaedie-dermatologie.de]
Kopfschmerz
  • Charakteristische, wenngleich sehr unspezifische Symptome einer späten HT3 sind chronische Kopfschmerzen, Übelkeit und Appetitverlust. Es kann auch zu motorischen Störungen wie Tremor und Ataxie kommen, zu Sehstörungen und psychiatrischen Symptomen.[symptoma.de]
  • Neugeborenenalter: lebensbedrohlicher Verlauf mit Trinkschwäche, Lethargie, Hypotonie Manifestation im Säuglingsalter: weniger akuter Verlauf mit Gedeihstörung und Lethargie Manifestation im Kleinkindalter oder in der Pubertät : Episodenartige Krisen mit Erbrechen, Kopfschmerz[de.wikipedia.org]
  • II: Vegetativ : Hierbei stehen Kopfschmerzen, Sedierung (erwünscht bei der Akuttherapie der Manie), Tremor und evtl. Ataxie im Vordergrund. Des Weiteren können sich Parästhesien, Verwirrheitszustände und Stupor manifestieren.[medizin-wissen-online.de]
Reizbarkeit
  • Eltern berichten gewöhnlich über Probleme beim Füttern, über Lethargie und Reizbarkeit ihrer Kinder. Die Neugeborenen erbrechen oft.[symptoma.de]
  • Symptome bei Jugendlichen und Erwachsenen : Progrediente psychiatrische oder neurologische Symptomatik, rezidivierende akute Symptomatik mit Inappetenz, Lethargie, Reizbarkeit, Agitiertheit, Verwirrtheit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Ataxie aufgrund metabolischer[biologie-seite.de]
  • Die ersten Symptome bei Neugeborenen sind Trinkunlust, Erbrechen, Lethargie, Hypotonie, erhöhte Atemfrequenz, Reizbarkeit und Krampfanfälle. Unbehandelt führt die Krankheit zum Koma und zum Tod.[pharmazeutische-zeitung.de]
Motorische Störungen
  • Es kann auch zu motorischen Störungen wie Tremor und Ataxie kommen, zu Sehstörungen und psychiatrischen Symptomen. Letztere umfassen Wahnvorstellungen, Psychosen und Verwirrung. Manche Patienten haben eine Aversion gegen proteinreiche Kost.[symptoma.de]
Stridor
  • […] mentaleBehinderung mentale 338 84 Rückenschmerzenjuvenile Osteoporose 347 85 Schädelauffälligkeiten 350 86 SchlaganfallApoplexie 357 87 Schock 360 88 SchwindelVertigo 363 89 Sensibilitätsstörungen 365 90 Skelettanomaliendeformitäten 369 91 Splenomegalie 377 92 Stridor[books.google.de]
Hypothermie
  • Des Weiteren können intermittierende Hypothermie, muskuläre Hypotonie, Tachypnoe oder Hyperventilation beobachtet werden. Der toxische Ammoniak provoziert schließlich ein Hirnödem, das Neugeborene erleidet Krampfanfälle und verliert das Bewusstsein.[symptoma.de]
  • SYMPTOME: Schwere Hyperammonämie mit - Lethargie (Schläfrigkeit, Verlangsamung) - Tachypnoe (erschwerte Atmung, erhöhte Atemfrequenz) - Krämpfen - Hypothermie (Untertemperatur) - Siehe auch: en.wikipedia.org/wiki – Ornithine transcarbamylase; Ornithine[nlsetc.de]
Ermüdung
  • Ursächlich dafür sind häufigere Fahrfehler (Geschwindigkeitsüberschreitungen, falsches Abbiegen) wie eine Studie mittels Fahrsimulator zeigen konnte ( e6 ), eine höhere Tendenz zur Ermüdung am Steuer ( e7 ) und eine subjektive Überschätzung der eigenen[aerzteblatt.de]
Petechien
  • MeteorismusBlähungen 269 65 MiktionsstörungenDysurie 271 66 MinderKleinwuchs 274 67 MüdigkeitSchlafstörungen 282 68 Muskelschwäche 285 69 Myalgien 292 70 NabelauffälligkeitenBauchwanddefekte 293 71 Obstipation 296 72 Ödeme 300 73 OhrenschmerzenOtalgien 303 74 Petechien[books.google.de]
Hepatomegalie
  • Neben einer fatalen Neugeborenenform kommen milder verlaufende juvenile Formen mit hypoglykämischen Attacken, metabolischer Azidose, Hepatomegalie und Muskelschwäche vor. · Carnitinpalmitoyltransferase-Mangel (CPT-Mangel) CPT-Mängel unterteilen sich in[stoffwechselzentrum-muenchen.de]
Erbrechen
  • Die Neugeborenen erbrechen oft. Des Weiteren können intermittierende Hypothermie, muskuläre Hypotonie, Tachypnoe oder Hyperventilation beobachtet werden.[symptoma.de]
  • Die klinischen Symptome sind unterschiedlich, häufige Zeichen sind jedoch Erbrechen, Hyperaktivität oder Lethargie, Diarrhoe, schlechte Nahrungsaufnahme, zerebrale Krämpfe, Muskelhypotonie, verzögerte psychomotorische Entwicklung und Dyspnoe.[orpha.net]
  • Bei schweren Formen der Harnstoffzyklustörungen fallen Kinder in den ersten Lebenstagen durch Schläfrigkeit, Verweigerung der Nahrung, Erbrechen und manchmal auch Krämpfe bis hin zu Koma auf.[nutricia-metabolics.de]
Gedeihstörung
  • Symptome sind je nach Lebensalter bei ihrem Erstauftreten (Manifestation) unterschiedlich: Manifestation im Neugeborenenalter: lebensbedrohlicher Verlauf mit Trinkschwäche, Lethargie, Hypotonie Manifestation im Säuglingsalter: weniger akuter Verlauf mit Gedeihstörung[de.wikipedia.org]
  • Dystonie, Athetose, Krampfanfälle, Zerebralparese, Lethargie, Koma), organbezogene (Hepatopathie, Myopathie, Cardiomyopathie, Nephropathie, Makrozephalie, ophthalmologische bzw. dermatologische Auffälligkeiten) sowie unspezifische Symptome (Erbrechen, Gedeihstörung[labor-becker.de]
  • Symptome im Kleinkindalter : Oftmals weit weniger dramatisch als beim Neugeborenen: Gedeihstörung, Nahrungsverweigerung, Ataxie, Irritabilität, Verhaltensauffälligkeiten, Krampfanfälle, unerkannt oft tödliches Koma.[biologie-seite.de]
Diarrhoe
  • Die klinischen Symptome sind unterschiedlich, häufige Zeichen sind jedoch Erbrechen, Hyperaktivität oder Lethargie, Diarrhoe, schlechte Nahrungsaufnahme, zerebrale Krämpfe, Muskelhypotonie, verzögerte psychomotorische Entwicklung und Dyspnoe.[orpha.net]
  • Am häufigsten waren Diarrhöe, andere gastrointestinale Beschwerden, Hautausschlag, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Schwindel.[pharmazeutische-zeitung.de]
  • Bei Überdosierungen können durch Diarrhöen schwere Dehydratationen und Hyponatriämien auftreten, die zu einer Verschlechterung der HE führen ( e26 ). Antibiotika Eine antibiotische Therapie soll die Ammoniakproduktion im Darm reduzieren.[aerzteblatt.de]
Sehstörung
  • Es kann auch zu motorischen Störungen wie Tremor und Ataxie kommen, zu Sehstörungen und psychiatrischen Symptomen. Letztere umfassen Wahnvorstellungen, Psychosen und Verwirrung. Manche Patienten haben eine Aversion gegen proteinreiche Kost.[symptoma.de]
  • Bei späteren Manifestationen im Kleinkind- bis Erwachsenenalter treten hauptsächlich Anfälle von Erbrechen, Migräne, Schläfrigkeit, Erregung, Desorientiertheit, Sehstörung und eingeschränktem Bewusstsein auf.[pharmazeutische-zeitung.de]
Muskelschwäche
  • 61 Leukozytose 258 62 LymphknotenschwellungenLymphadenopathien 261 63 MeningismusEnzephaloMeningitis 265 64 MeteorismusBlähungen 269 65 MiktionsstörungenDysurie 271 66 MinderKleinwuchs 274 67 MüdigkeitSchlafstörungen 282 68 Muskelschwäche 285 69 Myalgien[books.google.de]
  • Sie verläuft klinisch meist schwer und ist durch nicht-ketotische Hypoglykämie, Muskelschwäche und meist Kardiomyopathie gekennzeichnet.[stoffwechselzentrum-muenchen.de]
  • Anzeichen (Symptome) der Erkrankung (vor Behandlungsbeginn bzw. ohne Behandlung) Die schwere, im Neugeborenenalter schon auffällige, Form der Krankheit geht einher mit Vermehrung von Ammoniak (Hyperammonämie), verminderter Reaktionsfähigkeit, Muskelschwäche[vfass.de]

Diagnostik

Zwar lässt das klinische Bild nicht die Diagnose einer HT3 zu, allerdings sollte die Vorstellung eines Neugeborenen mit den oben beschriebenen Symptomen einen starken Verdacht auf eine Harnstoffzyklusstörung erregen. In diesen Fällen ist unverzüglich eine Bestimmung der Ammoniakkonzentration im Blut vorzunehmen. Auch bei älteren Patienten, die mit einer anderweitig nicht erklärbaren Enzephalopathie vorstellig werden, ist eine Messung der Ammoniakkonzentration im Blut zwingend notwendig [5]. Kann keine Hyperammonämie festgestellt werden, ist das Vorliegen einer Harnstoffzyklusstörung wie HT3 höchst unwahrscheinlich.

  • Eine Hyperammonämie weist auf eine Harnstoffzyklusstörung oder ein Leberleiden hin, weshalb in Folge die Serumkonzentrationen bestimmter Aminosäuren (Glutamin, Alanin, Citrullin und Arginin), sowie die Spiegel von Acylcarnitinen, Leber- und Nierenparametern gemessen werden müssen. Charakteristisch für eine HT3 sind erhöhte Konzentrationen von Glutamin und Alanin; die Citrullin- und Argininkonzentrationen liegen im Referenzbereich.
  • Auch der Säure-Basen-Haushalt sollte bewertet werden. Im Rahmen einer HT3 ist eine leichte respiratorische Alkalose zu erwarten [6].
  • Die Differenzierung einzelner Harnstoffzyklusstörungen erfolgt zudem über den Gehalt an Orotsäure im Harn. Im Fall einer HT3 sind diesbezüglich keine besonderen Befunde zu erheben.

Die Enzymaktivität der NAGS kann nach erfolgter Leberbiopsie gemessen werden, wobei der Nachweis eines NAGS-Mangels lange Zeit als diagnostisch für eine HT3 galt. Sensibilität und Spezifität dieses Tests sind jedoch limitierend [7] [8]. Alternativ können Mutationen im Gen, das für NAGS codiert, mittels molekularbiologischer Techniken identifiziert werden [9]. Es sei erwähnt, dass inzwischen mehrere Dutzend Mutationen des entsprechenden Gens beschrieben wurden [10].

Therapie

  • Die Therapie der HT3 erfolgt über die Gabe von N-Carbamoylglutamat, das die Rolle des Aktivators der CPSI übernimmt.[symptoma.com]
  • Obwohl die Patienten unterschiedlich schwer betroffen sein können, ist die Prognose ohne Therapie gelegentlich auch ungünstig, mit neurologischen Folgeschäden und potentiell tödlichem Ausgang.[orpha.net]
  • Eine kurative Therapie ist nicht möglich, für einige wenige dieser Erkrankungen gibt es aber heutzutage symptomatische Therapien, sodass die Lebenserwartung in diesen Fällen etwas günstiger ausfällt. α1-Antitrypsin-Mangel (AAT-Mangel) Mitochondriale Myopathien[amboss.miamed.de]

Prognose

  • Obwohl die Patienten unterschiedlich schwer betroffen sein können, ist die Prognose ohne Therapie gelegentlich auch ungünstig, mit neurologischen Folgeschäden und potentiell tödlichem Ausgang.[orpha.net]
  • Die Prognosen sind bei den verschiedenen Defekten des Harnstoffzyklus und den Schweregraden der Erkrankung sehr unterschiedlich.[nutricia-metabolics.de]
  • Therapie und Prognose Fettsäureoxidationsstörungen weisen durch die krisenhafte Entwicklung eines fasten-induzierten Komas ein hohes Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko auf.[stoffwechselzentrum-muenchen.de]
  • Prognose [ Bearbeiten ] Geschichte [ Bearbeiten ] Literatur [ Bearbeiten ] Mendez-Figueroa H, Lamance K, Sutton VR, Aagaard-Tillery K, Van den Veyver I. “Management of ornithine transcarbamylase deficiency in pregnancy”.[de.wikibooks.org]
  • Prognose: Ohne Therapie letal. Infantile Form: Beginn im 1. Lebensjahr; Episoden von rezidivierendem Erbrechen, Tremor und Krampfanfällen bis zum Koma; führt meist zu körperlicher und geistiger Retardierung. Chronische Form: Beginn nach dem 1.[enzyklopaedie-dermatologie.de]

Epidemiologie

  • Epidemiologie [ Bearbeiten ] 1 : 40.000 bis 1 : 80.000. Ätiologie [ Bearbeiten ] Ursächlich ist eine X-chromosomal erbliche Defizienz des Gens OTC (Xp21.1), das für die mitochondriale Ornithin-Carbamoyltransferase kodiert.[de.wikibooks.org]
  • Vorkommen/Epidemiologie Die Inzidenz beträgt 1:70.000.[enzyklopaedie-dermatologie.de]
Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

  • Synonym: Hyperammoniämie, Hyperammoniakämie Englisch : hyperammonaemia Inhaltsverzeichnis 1 Definition 2 Pathophysiologie 3 Klinik 4 Therapie 1 Definition Als Hyperammonämie bezeichnet man eine pathologisch erhöhte Konzentration des Serumammoniaks. 2[flexikon.doccheck.com]

Quellen

Artikel

  1. Gessler P, Buchal P, Schwenk HU, Wermuth B. Favourable long-term outcome after immediate treatment of neonatal hyperammonemia due to N-acetylglutamate synthase deficiency. Eur J Pediatr. 2010; 169(2):197-199.
  2. Sancho-Vaello E, Marco-Marin C, Gougeard N, et al. Understanding N-Acetyl-L-Glutamate Synthase Deficiency: Mutational Spectrum, Impact of Clinical Mutations on Enzyme Functionality, and Structural Considerations. Hum Mutat. 2016; 37(7):679-694.
  3. van de Logt AE, Kluijtmans LA, Huigen MC, Janssen MC. Hyperammonemia due to Adult-Onset N-Acetylglutamate Synthase Deficiency. JIMD Rep. 2016.
  4. Ah Mew N, Lanpher BC, Gropman A, et al. Urea Cycle Disorders Overview. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds. GeneReviews(R). Seattle (WA): University of Washington, Seattle University of Washington, Seattle. GeneReviews is a registered trademark of the University of Washington, Seattle. All rights reserved.; 1993.
  5. Cartagena A, Prasad AN, Rupar CA, et al. Recurrent encephalopathy: NAGS (N-acetylglutamate synthase) deficiency in adults. Can J Neurol Sci. 2013; 40(1):3-9.
  6. Häberle J, Boddaert N, Burlina A, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7:32.
  7. Caldovic L, Morizono H, Yu X, et al. Identification, cloning and expression of the mouse N-acetylglutamate synthase gene. Biochem J. 2002; 364(Pt 3):825-831.
  8. Heckmann M, Wermuth B, Haberle J, Koch HG, Gortner L, Kreuder JG. Misleading diagnosis of partial N-acetylglutamate synthase deficiency based on enzyme measurement corrected by mutation analysis. Acta Paediatr. 2005; 94(1):121-124.
  9. Caldovic L, Morizono H, Tuchman M. Mutations and polymorphisms in the human N-acetylglutamate synthase (NAGS) gene. Hum Mutat. 2007; 28(8):754-759.
  10. Al Kaabi EH, El-Hattab AW. N-acetylglutamate synthase deficiency: Novel mutation associated with neonatal presentation and literature review of molecular and phenotypic spectra. Mol Genet Metab Rep. 2016; 8:94-98.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:40