Die HeFH entspricht der weniger schweren Variante der familiären Hypercholesterinämie. Anzeichen und Symptome treten meist nicht vor dem frühen Erwachsenenalter auf und viele Patienten würden wohl das Rentenalter erreichen, ohne von ihrer Krankheit zu wissen, wenn nicht abnorme Blutbefunde zu einer entsprechenden Aufarbeitung führen würden [1]. Die Hypercholesterinämie ist das Kardinalsymptom der Erkrankung und die Blutfettwerte Betroffener können gelegentlich jene Schwelle überschreiten, ab der es zu einer sichtbaren Ablagerung von Lipiden in Auge, Haut und anderen Geweben kommt. In diesem Zusammenhang können Sehnenxanthome, tuberöse Xanthome, Xanthelasmen oder ein Arcus senilis cornea entstehen. Zwar sind derartige Befunde eher typisch für die homozygote familiärer Hypercholesterinämie, zuweilen werden sie jedoch auch bei HeFH-Patienten erhoben, die mit einem " überproportional stark exprimiertem Phänotyp" vorstellig werden [2] [3].

Trotz des praktisch vollständigen Fehlens von Beschwerden und klinischen Symptomen lässt sich schon beim Kind ein morphologischer und funktioneller Wandel in der Arterienwand nachweisen [4]. Die Erkrankung verläuft progressiv, bereits im jungen Alter, und prädisponiert für kardiovaskuläre Störungen. Symptome einer koronaren Herzkrankheit entwickeln sich bei mehr als 50 % der männlichen Patienten, bevor diese 50 Jahre alt werden, und bei etwa 30 % betroffener Frauen im Alter von <60 [5]. Diese Patienten mögen ihren Arzt aufgrund einer anhaltenden Dyspnoe aufsuchen, verstärkten Druck oder ein Engegefühl in der Brust beschreiben, oder in die Notaufnahme eingeliefert werden, weil sie einen Myokardinfarkt erlitten haben. Weniger häufig führt die HeFH zu zerebralen oder peripheren vaskulären Erkrankungen.

• Xanthom

  Die Diagnose kann klinisch gestellt werden bei: positiver Familienanamnese : Familienangehörige ersten Grades mit LDL-Cholesterin 190 mg/dl oder vorzeitiger KHK ( 60 Jahre bei Frauen bzw. 55 Jahre bei Männer) oder Xanthomen oder Nachweis von Sehnenxanthomen [flexikon.doccheck.com]

  Wenn Xanthome auf den Augenlidern entstehen, werden sie 'xanthelasmas' genannt. Cholesterin kann auch Ablagerungen um die Außenseite Ihrer Hornhaut bilden - die klare Abdeckung über der Vorderseite des Auges. [arztol.com]

  Fettablagerungen an den Sehnen bezeichnet man als tendinöse Xanthome (links), Fettablagerungen in der Haut als Kutane Xanthome (rechts). 3 Arcus lipoides corneae Unter dem Arcus lipoides corneae oder „Greisenring“ versteht man die durch Lipideinlagerung [mein.sanofi.at]

  Xanthome Bedingt durch den hohen Cholesterinspiegel können sich Cholesterinablagerungen auch in Haut und Sehnen bilden - Xanthome. Haut-Xanthome (kutane Xanthome): besonders an den Augenlidern und den Zwischenfingerfalten. [aoporphan.at]

• Arcus senilis

  Durch das massiv erhöhte Serumcholesterin kommt es zur Ausbildung von Xanthomen und Xanthelasmen sowie zum vorzeitigen Auftreten einer Arteriosklerose und eines Arcus senilis. 5 Therapie Diät Medikamente ( Statine, Colestyramin ) Lipidapherese [flexikon.doccheck.com]

  In diesem Zusammenhang können Sehnenxanthome, tuberöse Xanthome, Xanthelasmen oder ein Arcus senilis cornea entstehen. [symptoma.de]

  Der Arcus senilis tritt normalerweise ab einem Alter von 80 Jahren auf. Bei der familiären Hypercholesterinämie zeigen bereits junge Menschen dieses Merkmal. [medlexi.de]

  Xanthelasmen: Cholesterinablagerungen als gelbliche oder weisse Knötchen im Augenbereich Sehnenxanthome: Erhebungen durch Cholesterinablagerungen auf Strecksehnen Arcus senilis (auch Greisenbogen) oder kornealer Arcus vor dem 45. [sprechzimmer.ch]

• Parodontitis

  Schwere Parodontitis erhöht den diastolischen Blutdruck SAO PAULO (BIERMANN) – Bei Menschen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (hFH) ist schwere Parodontitis mit einem höheren diastolischen Blutdruck (DBP) verbunden, so das Ergebnis einer [mwdental.at]

HeFH-Patienten mögen mit für eine Hypercholesterinämie charakteristischen Symptomen vorstellig werden oder eine familiäre Vorgeschichte von Xanthomatose oder vorzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung haben. Die meisten Diagnosen jedoch beruhen auf Zufallsbefunden, wenn nämlich Blutuntersuchungen erhöhte Spiegel an Gesamtcholesterin und LDL offenlegen. Beim HeFH-Patienten ist die Konzentration an LDL in der Regel zwei- bis dreimal so hoch wie beim gesunden Verwandten, wobei die heranzuziehenden Referenzbereiche vom Alter des Patienten und seiner familiären Vorgeschichte abhängen [6]. Der Triglyzeridspiegel befindet sich meist im Normalbereich.

Das Lipidprofil, dass sich im Rahmen einer HeFH entwickelt, gleicht dem, das bei sekundärer Hypercholesterinämie zu erwarten wäre. Diese wiederum mag sich unter anderem bei Patienten mit Hypothyreose oder Cushing-Syndrom einstellen, oder bei jenen, die mit Glukokortikoiden oder Thiaziddiuretika behandelt werden. Zweifel bezüglich der Ursachen einer bestehenden Hypercholesterinämie lassen sich durch den Vergleich von Lipidprofilen verwandter Individuen ausräumen oder - noch besser - über genetische Tests [5]. Letztere zielen auf die Identifikation der kausalen Mutation im LDLR-Gen ab [7]. Dazu muss das genannte Gen sequenziert werden, es sei denn, es erfolgte bereits eine Genotypisierung in der Familie des Patienten, was eine direkte Überprüfung auf den jeweiligen Gendefekt ermöglichen würde. Falls im LDLR-Gen keine Sequenzanomalien zu finden sind, kann eine Sequenzierung der Gene APOB und PCSK9 sinnvoll sein. Trotz aller Anstrengungen ist es allerdings nicht immer möglich, die Diagnose HeFH zu bestätigen.

• Schaumzellen

  Dabei überladen sich die Freßzellen aber mit dem gespeicherten Fett und werden zu sogenannten Schaumzellen. Diese Schaumzellen wiederum gehören zu den Hauptauslösern für Arteriosklerose, umgangssprachlich auch Arterienverkalkung genannt. [cholco.org]

  Oxidiertes Cholesterin ist durch Lipoproteine nicht mehr transportfähig und wird von sogenannten Makrophagen (Fresszellen) umschlossen, wobei sich großvolumige Schaumzellen bilden, welche die Vorstufe der Plaques darstellen. [gesundpedia.de]

  Die Akkumulation von Schaumzellen in der Intima der Arterien mag innerhalb kürzester Zeit eine okklusive Atherosklerose hervorrufen, die Bildung von Plaques, Stenosen der Koronarergefäße und schließlich einen Myokardinfarkt. [symptoma.de]

• Hypercholesterinämie

  Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie haben nur die Hälfte der sonst üblichen Menge an Rezeptoren. [ernaehrungs-umschau.de]

  HeFH ist die weniger schwere Form der familiären Hypercholesterinämie, die sowohl den autosomal-dominanten Hypercholesterinämien als auch den primären Hyperlipidämien zugeordnet wird. [symptoma.de]

  DFP Literaturstudium: Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie Sie ist wieder im Fokus der Medizin: die heterozygote familiäre Hypercholesterinämie. Bei dieser Dyslipidämie kann ein besseres Screening Myokardinfarkte verhindern. [medonline.at]

  Sitosterolämie ausgeprägte sekundäre Hypercholesterinämien (z.B. bei Hypothyreose oder Cholestase ) 7 Therapie Bei Patienten mit HeFH sollte der Plasmaspiegel von LDL-Cholesterin frühzeitig aggressiv gesenkt werden. [flexikon.doccheck.com]

Generell wird empfohlen, die Behandlung so früh wie möglich zu beginnen, um das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen im späteren Leben so gering wie möglich zu halten. Für den pädiatrischen Patienten bedeutet das vor allem eine Anpassung des Lebensstils und der Ernährung, die Vermittlung der Bedeutung körperlicher Aktivität und der Gefahren, die vom Rauchen ausgehen. Der LDL-Spiegel muss kontinuierlich überwacht werden und spätestens wenn sich beim über 10-Jährigen die LDL-Konzentration nicht mehr auf <3,5 mmol/l reduzieren lässt, sind die vorgenannten Maßnahmen um eine medikamentöse Therapie zu ergänzen [4] [5].

Statine, die als kompetitive Antagonisten des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms in der Cholesterinsynthese wirken, sind sowohl beim Kind als auch beim Erwachsenen die erste Wahl zur pharmakologischen Reduktion des Cholesterinspiegels. Ezetimib als selektiver Inhibitor der Cholesterinabsorption kommt vor allem dann zum Einsatz, wenn ein Patient auf Statine nicht anspricht oder diese nicht toleriert. Schließlich besteht die Möglichkeit der Verwendung von Gallensäurebindern, die aber eine angemessene Nahrungsergänzung erforderlich machen und verstärkt gastrointestinale Nebenwirkungen haben.

Bei außergewöhnlich schwerer HeFH sind zusätzliche Maßnahmen in Betracht zu ziehen. Eine wöchentliche oder zweiwöchentliche Lipoproteinapherese wird empfohlen, wenn sich der LDL-Spiegel mit Pharmaka allein nicht auf den gewünschten Zielwert senken lässt, und eine Reihe von neuen Wirkstoffen, wie sie primär zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie entwickelt werden, kann das therapeutische Spektrum erweitern, wenn selbst die physikalische Entfernung von LDL keine zufriedenstellenden Ergebnisse bringt [4].

in jedem Fall muss die Behandlung der Erkrankung lebenslang fortgeführt werden.

HeFH-Patienten sind prädisponiert für Atherosklerose und möglicherweise lebensbedrohliche kardiovaskuläre Erkrankungen. Tatsächlich sind akuter Myokardinfarkt und plötzlicher Herztod die wichtigsten Ursachen für HeFH-assoziierte Mortalität [5] [8]. Allgemein haben Betroffene ein um 5, 20 und 50% erhöhtes Risiko auf koronare Herzkrankheit im Alter von 30, 40 bzw. 50 Jahren [1]. Das individuelle Risiko für kardiovaskuläre Störungen hängt dabei von der Gesamtexposition gegenüber LDL ab, weshalb eine frühzeitige Diagnose und eine angemessene Behandlung der HeFH wesentlich zu einer Verbesserung der Prognose beitragen kann.

Darüber hinaus wurden Bluthochdruck, eine familiäre Vorbelastung für kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes mellitus, erhöhtes Lipoprotein(a), Rauchen, männliches Geschlecht und geringe Konzentrationen an Lipoproteinen hoher Dichte als signifikante Risikofaktoren für Komplikationen im Bereich des Herz-Kreislauf-Systems identifiziert; hier sind sie in der Reihenfolge abnehmender Bedeutung genannt [8]. Fortgeschrittenes Alter und ein erhöhter Body-Mass-Index wirken sich ebenfalls negativ auf den Verlauf und die Langzeitfolgen der HeFH aus. Nichtsdestotrotz kann die Lebenserwartung von HeFH-Patienten bei optimalem Management um mehrere Jahrzehnte gesteigert werden und so nahezu die der Allgemeinbevölkerung erreichen [5] [9]. Körperliche Betätigung trägt zum Erfolg therapeutischer Maßnahmen maßgeblich bei [8].

Die familiäre Hypercholesterinämie wird durch Mutationen im LDLR-Gen verursacht. Dieses liegt auf dem kurzen Arm von Chromosom 19 und codiert für den LDL-Rezeptor, der die Aufnahme von LDL ins Zellinnere vermittelt. Der Funktionszyklus des LDL-Rezeptors umfasst die Bindung von LDL, die Bildung und Internalisierung von endozytotischen Vesikeln, die Lösung von diesen Vesikeln und die Rückkehr an die Zelloberfläche. Jede einzelne dieser Phasen mag beim HeFH-Patienten gestört sein, weshalb pathogene LDLR-Mutationen wie folgt klassifiziert werden [9] [10]:

• Defizite im interzellulären Transport
• Defizite in der Ligandenbindung
• Defiziente Internalisierung
• Defizientes Recycling
• Nullmutationen, bei denen keinerlei Protein zu detektieren ist

Bis heute wurden mehr als 1200 Mutationen des LDL-Rezeptors beschrieben, wobei diese mit einer mehr oder weniger stark ausgeprägten Restaktivität des LDL-Rezeptors verbunden sind [7]. Überraschenderweise lässt die Aktivität des Rezeptors jedoch keinen Schluss auf den Schweregrad einer HeFH zu und eignet sich daher nicht zur Prognose des Krankheitsverlaufs, mit einer Ausnahme: Nullmutationen gehen grundsätzlich mit einem schwereren Verlauf einher als alle anderen Arten von Gendefekten [9] [10]. Außerdem gibt es einige wenige LDLR-Varianten, die als "leicht pathogen" einzustufen sind, wie die Deletion von Exon 15 und die Doppelmutation N543H+2393del9 [11] [12]. Darüber hinaus scheinen sich zusätzliche genetische Faktoren und Umwelteinflüsse wesentlich auf den Phänotyp auszuwirken und es sind weitere Untersuchungen anzustellen, um zu klären, wie diese mit dem LDL-Rezeptor interagieren.

Die Prävalenz der HeFH wurde auf 1/500 geschätzt [10]. Gründereffekte sind dafür verantwortlich, dass die Krankheit bei Finnen, ashkenasischen Juden litauischer Abstammung, libanesischen Christen, Drusen, Frankokanadiern und südafrikanischen Buren besonders häufig vorkommt [9]. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen.

Hinsichtlich der Penetranz von LDLR-Mutationen finden sich in der Literatur widersprüchliche Angaben. Einige Autoren geben an, dass die Penetranz bei nahezu 100% liege, während andere berichten, dass sich in betroffenen Familien zahlreiche Träger mit normalem Cholesterinspiegel identifizieren lassen [9] [13]. Es wurde spekuliert, dass sich dieses Phänomen auf das Vorhandensein schützender Faktoren und cholesterinsenkender Genvarianten zurückführen lasse, aber belastbare Beweise wurden dahingehend noch nicht vorgelegt [13].

LDL bestehen aus Apolipoprotein B-100 und weiteren Proteinen, aus Triglyzeriden, Phospholipiden, Cholesterylestern und freiem Cholesterin. Sie sind die Überbleibsel von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL), die Triglyzeride in die Peripherie getragen haben, wo sie zur Energiegewinnung verwendet werden. Beim Übergang von VLDL in LDL erhöht sich deshalb deren relativer Gehalt an Cholesterylestern und freiem Cholesterin. Zellen, die auf diese Fette angewiesen sind, verstärken ihre Expression von LDL-Rezeptoren, mittels derer sie zirkulierendes LDL binden und aufnehmen können. Tatsächlich sind es die Hepatozyten, die den größten Anteil der LDL aus dem Kreislauf entfernen. Nach ihrer Aufnahme in die Zellen werden LDL abgebaut: Der Proteinanteil wird im Lysosom degradiert, die Ester hydrolysiert und Cholesterin zur Hemmung der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) bereitgestellt. Die HMG-CoA-Reduktase ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Cholesterinsynthese.

Bei Patienten, die LDLR-Mutationen tragen, die mit einem Funktionsverlust einhergehen, ist die Beseitigung von LDL aus dem Kreislauf wesentlich gestört. Der im vorigen Abschnitt beschriebene Regulationsmechanismus ist damit außer Kraft gesetzt und die HMG-CoA-Reduktase stellt ungehemmt Mevalonat zur Cholesterinsynthese bereit. Beide Umstände tragen zu einem Anstieg des Blutspiegels an LDL bei [10]. Überschüssige Lipide werden schließlich in der Kornea, der Haut, in Sehnen und Arterien abgelagert. Die Akkumulation von Schaumzellen in der Intima der Arterien mag innerhalb kürzester Zeit eine okklusive Atherosklerose hervorrufen, die Bildung von Plaques, Stenosen der Koronarergefäße und schließlich einen Myokardinfarkt [1].

HeFH-Patienten können schon lange vor dem Auftreten erster Symptome als solche identifiziert werden. Diese Aufgabe gestaltet sich relativ einfach, wenn bekannt ist, welche LDLR-Mutationen in einer Familie vorhanden sind: Dann wird direkt untersucht, welche Familienmitglieder Träger dieser Mutationen sind. Betroffenen sollte im Anschluss eine entsprechende Ernährungsberatung angeboten werden und sie sind über die zahlreichen Vorteile eines aktiven, gesunden Lebensstils aufzuklären [5]. Weiterhin wird empfohlen, sie in entsprechende Monitoringprogramme aufzunehmen, um frühzeitig reagieren zu können, sollten sich Hypertonie, Diabetes mellitus oder andere Pathologien entwickeln, die die Prognose verschlechtern. Die genannten Konditionen sind ideale Targets einer zielgerichteten Prävention kardiovaskulärer Komplikationen, steht doch ein breites Spektrum an effektiven Möglichkeiten zu ihrer Behandlung bereit [8].

HeFH ist die weniger schwere Form der familiären Hypercholesterinämie, die sowohl den autosomal-dominanten Hypercholesterinämien als auch den primären Hyperlipidämien zugeordnet wird. Die familiäre Hypercholesterinämie wird auch als Hyperlipoproteinämie Typ 2 bezeichnet und ist geprägt durch hohe Spiegel von Gesamtcholesterin und LDL, bei Triglyzeridkonzentrationen im Referenzbereich. Der überwiegenden Mehrzahl der Fälle liegt eine Heterozygotie für Mutationen des LDLR-Gens zugrunde, was gleichzeitig bedeutet, dass die meisten Patienten auch ein gesundes LDLR-Allel tragen und ein partieller allelischer Ausgleich stattfindet. Zwar ist die Entfernung von LDL aus dem Kreislauf gestört und Betroffene haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, ihre Exposition gegenüber LDL ist jedoch signifikant geringer als die homozygoter Patienten. Symptome treten daher erst im Erwachsenenalter auf.

Gleichwohl gilt auch für die HeFH, dass die Prognose des Patienten wesentlich davon abhängt, dass die Krankheit frühzeitig erkannt und eine adäquate Behandlung eingeleitet wird. Sowohl Blutuntersuchungen als auch genetische Studien können angestellt werden, um Träger zu identifizieren, die noch keine klinischen Symptome zeigen. Die Bestätigung eines Verdachts auf HeFH sollte zudem eine gründliche familiäre Aufarbeitung nach sich ziehen. Die Bedeutung der familiären Hypercholesterinämie für die öffentliche Gesundheit lässt sich vielleicht an der Tatsache messen, dass bis zu 9 % aller vorzeitigen kardiovaskulären Krankheiten mit dieser Kondition in Zusammenhang stehen [9].

Die heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (HeFH) ist eine weitverbreitete genetische Erkrankung. Mindestens 1 von 500 Einwohnern ist betroffen und weltweit gibt es mehr als 10 Millionen Patienten. Es handelt sich hierbei um eine angeborene Störung des Cholesterinstoffwechsels, die durch die Vererbung einer defekten Kopie des LDLR-Gens seitens eines Elternteils hervorgerufen wird. Die vom anderen Elternteil vererbte Kopie ist intakt und in der Lage, den Defekt ersterer teilweise zu kompensieren. Das führt zu einer Verzögerung des Auftretens erster Symptome, was in der Regel erst im Erwachsenenalter passiert.

Das genannte LDLR-Gen kodiert für den Rezeptor von Lipoproteinen niedriger Dichte bzw. LDL, die im Volksmund auch "schlechtes Cholesterin" genannt werden. Die Dysfunktion des LDL-Rezeptors stört die Beseitigung von LDL aus dem Blutkreislauf, wo sie sich anreichern. HeFH-Patienten haben daher einen erhöhten Spiegel an LDL und Gesamtcholesterin. Allerdings bemerken sie das lange Zeit nicht; es verursacht ihnen keinerlei Beschwerden oder Schmerzen. Morphologische und funktionelle Veränderungen in der Arterienwand finden jedoch bereits in jungem Alter statt und erhöhen das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Schließlich mag die HeFH zu koronarer Herzkrankheit und Herzinfarkt führen.

Zum Glück lässt sich der erhöhte Cholesterinspiegel durch Standarduntersuchungen von Blutproben feststellen. Es ist sogar möglich, eine HeFH zu erkennen, bevor sich eine Hypercholesterinämie entwickelt - über genetische Tests. In der Praxis werden Labor- und molekularbiologische Untersuchungen ergänzend zueinander eingesetzt, um die Diagnose der HeFH und die familiäre Aufarbeitung derselben zu ermöglichen. Um den oben genannten Langzeitfolgen vorzubeugen, sollten Betroffene einen gesunden Lebensstil wählen und eine ausgewogene Diät halten, nicht rauchen und mit cholesterinsenkenden Mitteln behandelt werden. Die Therapie erfolgt lebenslang und kann die Lebenserwartung des Patienten um mehrere Jahrzehnte steigern, sodass diese etwa der der Allgemeinbevölkerung entspricht.

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