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Hereditäre ATTR-Amyloidose

Die hereditäre ATTR-Amyloidose (hATTRA), auch familiäre Transthyretin-Amyloidose genannt, ist eine progressive, fatale genetisch bedingte Krankheit, welche durch Transthyretin-Ablagerungen in der Leber und einigen anderen Organen verursacht wird. Sowohl autosomal dominante und Wildtyp-Vererbungsmuster wurden beobachtet; die klinische Symptomatik der hATRRA hängt vom Subtyp ab. Die Diagnose wird über Biopsie-Studien und unterstützende Bildgebung der Leber erstellt. Eine Lebertransplantation stellt derzeit die wichtigste Therapiemethode dar. Innovative Therapiestrategien werden zurzeit erforscht, aber die Krankheit bedingt trotz aller Bemühungen eine schlechte Prognose.

Hereditäre ATTR-Amyloidose - Symptome abklären

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Symptome

Obwohl die pathologischen Mutationen von Geburt an vorhanden sind, entwickeln sich die Symptome erst im Erwachsenenalter, vor allem weil individuell variierende Penetranzgrade beobachtet werden [17]. Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose (hATTRA) klagen abhängig vom Subtyp häufig über Symptome einer peripheren Neuropathie der sensorischen Nerven, üblicherweise in den unteren Extremitäten. Schmerz- und Temperaturwahrnehmung sind betroffen [7]. Auszehrung und allgemeine Schwäche sind ebenfalls Begleitmerkmale, wohingegen vegetative Dysfunktionen als Diarrhoe, Verstopfung, Urininkontinenz, orthostatische Hypotonie und Impotenz manifestieren [7]. Abseits von Symptomen, die das Nervensystem betreffen, können auch Herz- und Nierenfunktionsstörungen beobachtet werden [7], speziell bei Patienten mit Kardiomyopathie-Formen. Mikroalbuminurie, schwere Proteinurie und zu Insuffizienz fortschreitende Nierenschwäche wird bei Patienten mit Ablagerungen in den Nieren gefunden; auch Anämien sind in diesem Kontext möglich, da die Erythropoetin (EPO) - Produktion beeinträchtigt sein kann [12] [13]. Bei manchen Patienten wird eine leptomeningeale Form festgestellt, welche unter anderem durch Ataxie, spastische Paralyse, Anfälle, Demenz und Sehstörungen als Leitsymptome charakterisiert wird [1] [7]. Keratoconjunctivitis sicca, Glaukome und eine verringerte Glaskörpertrübung zählen zu den am häufigsten dokumentierten ophthalmischen Symptomen [7].

Polyneuropathie
  • Familiäre TTR-Amyloidose (Transporter of Thyroxine and Retinol) 1952 Beschreibung familiärer Amyloid Polyneuropathie durch C.[neurologienetz.de]
  • Zwei erbliche Formen dieser Erkrankung sind als familiäre amyloidotische Polyneuropathie (FAP) bzw. familiäre amyloidotische Kardiomyopathie (FAK) bekannt.[symptoma.de]
  • […] mit progredienter, aufsteigender Polyneuropathie, Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörung, Diarrhöe und Malabsorption einhergeht.[medizinische-genetik.de]
Kribbeln
  • Im Jahr 2006 entschied ich mich, den DNA-Test zu machen, weil ich schon ein Gefühl des Kribbelns in den Füßen hatte, das kam und ging.[rareconnect.org]
  • .: Anschwellen der Knöchel und Beine Schwäche Plötzliche Gewichtsabnahme Kurzatmigkeit Taubheit Kribbeln in Händen oder Füßen Durchfall oder Verstopfung Schwere Müdigkeit Hautveränderungen (Schwellungen oder leichte Blutergüsse) Lila Farben um die Augen[heilmed-krankheit.de]
  • Eine Amyloidose des Nervensystems kann ein Kribbeln, Karpaltunnelsyndrom, Empfindungsstörungen an Händen und Füßen, stechende Schmerzen, Veränderungen der Schweißsekretion, Erektionsstörungen oder Schwindel erzeugen.[arztsuche24.at]
  • Bei Beschwerden, Kribbeln oder Brennen kann es 33 Behandlungen 34 20 hilfreich sein, 15 Minuten lang vor dem Zubettgehen ein Fuß-Massagegerät mit Warmwasser zu benutzen, um den Schlaf zu verbessern.[docplayer.org]
  • Einer von vier Patienten mit Amyloidose Hut Karpaltunnelsyndrom, Eine Schmerzhafte Erkrankung sterben Taubheit oder Kribbeln in Reaktion verursacht auf Nerven sterben um das Handgelenk unter Druck zu setzen.[acutestar.top]
Parästhesie
  • […] abhängig von geographischer Region OMIM-Datenbank-Link Epidemiologie Prävalenz ca. 1:100.000 Beginn meist 3-4 Dekade (breite Variabilität, Auftreten auch im hohen Alter) Häufig positive Familienanamnese Klinik Typ 1 Schmerzhafte kribbelnd-brennende Parästhesien[neurologienetz.de]
  • Ileus Nerven / Gehirn : Parästhesien, Bewegungsstörungen, Demenz vom Alzheimer-Typ, neurogene Muskelatrophie, neurogene Blasenentleerungsstör., Impotenz, orthostatische Hypotonie ausserdem: Hepatomegalie (AL/AA) Splenomegalie (AA) Diagnose Biopsie / immunhistochemisch[hp-patho.de]
  • Extrakutane Manifestationen: Müdigkeit, Gewichtsverlust, Parästhesien, Ödeme, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Synkopen.[enzyklopaedie-dermatologie.de]
Spastische Paralyse
  • Bei manchen Patienten wird eine leptomeningeale Form festgestellt, welche unter anderem durch Ataxie, spastische Paralyse, Anfälle, Demenz und Sehstörungen als Leitsymptome charakterisiert wird.[symptoma.de]
Ataxie
  • Bei manchen Patienten wird eine leptomeningeale Form festgestellt, welche unter anderem durch Ataxie, spastische Paralyse, Anfälle, Demenz und Sehstörungen als Leitsymptome charakterisiert wird.[symptoma.de]
Herzinsuffizienz
  • Grundpfeiler ist die Gabe von Diuretika; die klassische Herzinsuffizienz Therapie ist aufgrund von Hypotonie / Orthostase meist nicht durchführbar [ 31 ].[onkopedia.com]
  • Klinische Symptome treten meist erst ab dem Alter von 70 Jahren auf, die Patienten werden mit Herzinsuffizienz-Zeichen vorstellig. Autopsie-Resultate suggerieren, dass senile Amyloidosen generell unterdiagnostiziert werden.[haematologie-onkologie.usz.ch]
  • Karpaltunnelsyndrom, Makroglossie (12-40%), schmerzhafte Dysphagie, Kardiomyopathie ( Hypertrophische Kardiomyopathie ) mit konsekutiver Herzinsuffizienz, Hepatomegalie, Nephropathie (nephrotisches Syndrom, Niereninsuffizienz).[enzyklopaedie-dermatologie.de]
  • So wird beispielweise die Wildtyp-TTR bei bis zu 30 % von Patienten festgestellt, die eine klinische Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion aufweisen.[docplayer.org]
  • Die „üblichen“ Medikamente zur Behandlung einer Herzinsuffizienz (ACE-Hemmer, Betablocker, Kalziumantagonisten, Digoxin u.a.) sollten bei der kardialen Amyloidose wenn möglich nicht eingesetzt werden.[ch.universimed.com]
Orthostatische Hypotonie
  • Auszehrung und allgemeine Schwäche sind ebenfalls Begleitmerkmale, wohingegen vegetative Dysfunktionen als Diarrhoe, Verstopfung, Urininkontinenz, orthostatische Hypotonie und Impotenz manifestieren.[symptoma.de]
  • ., Impotenz, orthostatische Hypotonie ausserdem: Hepatomegalie (AL/AA) Splenomegalie (AA) Diagnose Biopsie / immunhistochemisch Therapie Zytostatika / Glukokortikoide bei ATTR evt.[hp-patho.de]
Palpitation
  • Tabelle 1: Symptome der AL-Amyloidose Organ Symptome Abklärung Herz Dyspnoe bei Belastung, Ödeme, Palpitationen, Hypotonie, Ruhetachykardie Pleura- und Perikarderguss EKG, Echokardiografie, Kardio-MRT, Holter-Monitoring, Röntgen oder CT Thorax Niere Ödeme[onkopedia.com]
Schmerz
  • Jedes Mal, wenn ich nach Hause kam, fühlte ich eine Beinermüdung und diese wandelte sich zu schrecklichen Schmerzen: Taubheit, Erschütterungen, Brennen und Nadelgefühle, oberflächliche Muskelschmerzen.[rareconnect.org]
  • Schmerz- und Temperaturwahrnehmung sind betroffen.[symptoma.de]
  • Sie äußern sich in z.T. schweren Empfindungsstörungen, Störungen der Motorik oder chronischen Schmerzen. In der Therapie lässt sich oft lediglich ein Stillstand der Erkrankung erreichen.[journalmed.de]
Schwäche
  • Auszehrung und allgemeine Schwäche sind ebenfalls Begleitmerkmale, wohingegen vegetative Dysfunktionen als Diarrhoe, Verstopfung, Urininkontinenz, orthostatische Hypotonie und Impotenz manifestieren.[symptoma.de]
  • .: Anschwellen der Knöchel und Beine Schwäche Plötzliche Gewichtsabnahme Kurzatmigkeit Taubheit Kribbeln in Händen oder Füßen Durchfall oder Verstopfung Schwere Müdigkeit Hautveränderungen (Schwellungen oder leichte Blutergüsse) Lila Farben um die Augen[heilmed-krankheit.de]
  • So führt etwa eine Herzbeteiligung zu Herzrhythmusstörungen, Herzschwäche mit Wasseransammlungen in den Beinen oder im Rippenfell (Pleuraerguss), Luftnot, körperlicher Schwäche und nächtlichem Harndrang.[arztsuche24.at]
Anämie
  • Dieses Phänomen kann das Auftreten von Anämie bei diesen Patienten erklären.[symptoma.de]
  • .: Androgenresistenz-Syndrom ( E34.5- ) Angeborene Nebennierenrindenhyperplasie ( E25.0- ) Ehlers-Danlos-Syndrom ( Q79.6 ) Hämolytische Anämien als Folge von Enzymdefekten ( D55.- ) Marfan-Syndrom ( Q87.4 ) 5-Alpha-Reduktase-Mangel ( E29.1 ) E85.- Exkl[icd-code.de]
  • […] von Plasmazellen, am häufigsten in Form eines generalisierten Knochentumors; herdförmig oder multizentrisch Multiples Myelom plasmozytisches (ähneln Plasmazellen) oder plasmoblastisches (unreif, ähneln Plasmoblasten, heller, prominenter Nukleolus); Anämie[be.convdocs.org]
Gewichtsverlust
  • Pallhypästhesie Rasch zunemhende distale Paresen der Beine mit konsekutiver Gangstörung Symmetrisches Auftreten Autonome Funktionsstörungen: Schweißsekretionsstörung Orthostatische Dysregulation Blasenfunktionsstörung Erektile Dysfunktion Diarrhoe/Obstipation Gewichtsverlust[neurologienetz.de]
  • Die Nieren reagieren auf die Amyloidansammlung mit einer vermehrten Eiweißausscheidung, Wassereinlagerungen im Gewebe und einer Hypotonie (niedriger Blutdruck), der Magen-Darm-Trakt mit Erbrechen, Durchfall oder Verstopfung und Gewichtsverlust, Leber[arztsuche24.at]
  • Extrakutane Manifestationen: Müdigkeit, Gewichtsverlust, Parästhesien, Ödeme, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Synkopen.[enzyklopaedie-dermatologie.de]
  • Dyspnoe bei Belastung, Ödeme, Palpitationen, Hypotonie, Ruhetachykardie Pleura- und Perikarderguss EKG, Echokardiografie, Kardio-MRT, Holter-Monitoring, Röntgen oder CT Thorax Niere Ödeme (nephrotisches Syndrom) Sammelurin Magen-Darm-Kanal Inappetenz, Gewichtsverlust[onkopedia.com]
  • In der Regel treten bei Patienten einige der folgenden Symptome auf: unerklärlicher Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kurzatmigkeit, schaumiger Urin, Schwellungen in den Knöcheln und Beinen sowie Taubheitsgefühl und Kribbeln in Händen und Füßen.[docplayer.org]
Schmerz in der Hand
  • Zum Beispiel: Übermäßige Konzentration von Eiweiß im Urin (Proteinurie) Steifes oder verdicktes Herz (restriktive Kardiomyopathie) Vergrößerte Leber (Hepatomegalie) Taubheitsgefühl oder Schmerzen in den Händen oder Füßen (periphere Neuropathie) oder abwechselnde[docplayer.org]
Dyspnoe
  • .), neurales (nach Hirntraumen,gestörte Regulation d.Kreislaufs), - Überwässerungsödem (zu schnelle und große Flüssigkeitszufuhr Atemnot (Dyspnoe), Zyanose (Blaufärbung wegen O2-Mangel im Blut), Überlastung d.rechten Herzen 33) Pneumonie akute oder chronische[be.convdocs.org]
  • Extrakutane Manifestationen: Müdigkeit, Gewichtsverlust, Parästhesien, Ödeme, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Synkopen.[enzyklopaedie-dermatologie.de]
  • Tabelle 1: Symptome der AL-Amyloidose Organ Symptome Abklärung Herz Dyspnoe bei Belastung, Ödeme, Palpitationen, Hypotonie, Ruhetachykardie Pleura- und Perikarderguss EKG, Echokardiografie, Kardio-MRT, Holter-Monitoring, Röntgen oder CT Thorax Niere Ödeme[onkopedia.com]
Purpura
  • Auch an artifiziell traumatisierten Stellen (Pinch Purpura) Zunge (Makroglossie).[enzyklopaedie-dermatologie.de]
  • Schwellungen, Blutungen unter der Haut (Purpura), Haarausfall und Mundtrockenheit auftreten.[acutestar.top]
  • In einigen Fällen sind eine vergrößerte Zunge (Makroglossie) oder Blutergüsse um die Augen (periorbitale Purpura) eindeutige Anzeichen für eine Amyloidose. richtige Diagnose gestellt wird.[docplayer.org]
  • Nur selten treten Mundschleimhautblutungen bei der Purpura fulminans auf, einer seltenen, hochakuten Zweitkrankheit nach Infektionen, vor allem Varizellen, Masern und Scharlach, manchmal auch Angina tonsillaris und Coli-Sepsis.[dr-menges.de]
Hepatomegalie
  • ., Impotenz, orthostatische Hypotonie ausserdem: Hepatomegalie (AL/AA) Splenomegalie (AA) Diagnose Biopsie / immunhistochemisch Therapie Zytostatika / Glukokortikoide bei ATTR evt.[hp-patho.de]
  • Karpaltunnelsyndrom, Makroglossie (12-40%), schmerzhafte Dysphagie, Kardiomyopathie ( Hypertrophische Kardiomyopathie ) mit konsekutiver Herzinsuffizienz, Hepatomegalie, Nephropathie (nephrotisches Syndrom, Niereninsuffizienz).[enzyklopaedie-dermatologie.de]
  • Vergrößerte Leber (Hepatomegalie) bei nicht vorhandenem Alkoholkonsum und keinen sonstigen Erklärungen, häufig in Verbindung mit abnormalen Leber-Bluttests. 4. Taubheitsgefühl oder Schmerzen in Fingern oder Zehen (periphere Neuropathie), wie z. B.[docplayer.org]
  • Ruhetachykardie Pleura- und Perikarderguss EKG, Echokardiografie, Kardio-MRT, Holter-Monitoring, Röntgen oder CT Thorax Niere Ödeme (nephrotisches Syndrom) Sammelurin Magen-Darm-Kanal Inappetenz, Gewichtsverlust, Diarrhoe, GI-Blutungen Endoskopie Leber Harte Hepatomegalie[onkopedia.com]
Diarrhoe
  • Hypästhesie und Pallhypästhesie Rasch zunemhende distale Paresen der Beine mit konsekutiver Gangstörung Symmetrisches Auftreten Autonome Funktionsstörungen: Schweißsekretionsstörung Orthostatische Dysregulation Blasenfunktionsstörung Erektile Dysfunktion Diarrhoe[neurologienetz.de]
  • Symptomen und zum anderen die hereditäre ATTR-Amyloidose , die nicht nur in jüngeren Jahren auftritt, sondern auch unter dem Bild der familiären Polyneuropathie mit progredienter, aufsteigender Polyneuropathie, Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörung, Diarrhöe[medizinische-genetik.de]
  • ., Insuffizienz, Schrumpfung Rachen / GI : Makroglossie, Dysphagie, Malabsorption, Darmstörungen mit Blutungen, Diarrhoe, mechan.[hp-patho.de]
  • Auszehrung und allgemeine Schwäche sind ebenfalls Begleitmerkmale, wohingegen vegetative Dysfunktionen als Diarrhoe, Verstopfung, Urininkontinenz, orthostatische Hypotonie und Impotenz manifestieren.[symptoma.de]
Erbrechen
  • Nächster Beitrag: Erbrechen von Blut- Hämatemesis Bitte beachten Sie: Die hier gefundenen Informationen ersetzen keinen Arztbesuch. Wenden Sie sich bei Krankheiten und Beschwerden an einen Homöopathen oder Arzt.[heilmed-krankheit.de]
  • Die Nieren reagieren auf die Amyloidansammlung mit einer vermehrten Eiweißausscheidung, Wassereinlagerungen im Gewebe und einer Hypotonie (niedriger Blutdruck), der Magen-Darm-Trakt mit Erbrechen, Durchfall oder Verstopfung und Gewichtsverlust, Leber[arztsuche24.at]
  • Sich einer Chemotherapie zu unterziehen, kann Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall, Infektionen und extreme Müdigkeit mit sich bringen.[docplayer.org]
Bauchschmerz
  • Ein Befall des vegetativen Nervensystems führt zu Blutdruckabfall im Stehen ( Orthostase-Reaktion ), verfrühtem Sättigungsgefühl infolge verminderter Magenentleerung, Erektionsstörungen und Störungen der Darm-Beweglichkeit mit Blähungen, Bauchschmerzen[de.wikipedia.org]
  • Die Absorption von Lebensmitteln und Nährstoffen andere Kanns beeinträchtigt sein (und Kanns zu Mangelernährung Führen), und es kann Auch Blutungen, Bauchschmerzen sein Kann. Verstopfung und Durchfall.[acutestar.top]
Muskelschwäche
  • Die Weichteile antworten auf die Anreicherung des Proteins mit Lymphknotenschwellungen, Muskelschwäche und –schmerzen, einer Makroglossie (Zungenvergrößerung) sowie Einblutungen in die Haut aufgrund einer Blutgerinnungsstörung mit verstärkter Blutungsneigung[arztsuche24.at]
Muskelatrophie
  • Ileus Nerven / Gehirn : Parästhesien, Bewegungsstörungen, Demenz vom Alzheimer-Typ, neurogene Muskelatrophie, neurogene Blasenentleerungsstör., Impotenz, orthostatische Hypotonie ausserdem: Hepatomegalie (AL/AA) Splenomegalie (AA) Diagnose Biopsie / immunhistochemisch[hp-patho.de]
Nierenversagen
  • Eine Amyloid- Krankheit kann klinisch unauffällig bis lebensbedrohlich sein und auch schwerwiegendere Symptome und Erkrankungen durch die Amyloidablagerungen wie beispielsweise Infarkte, Nierenversagen, Blutungsneigungen, vergrößerte Milz, Karpaltunnelsyndrom[heilpraxisnet.de]
  • Zusätzlich kann bei allen Typen eine Beeinträchtigung der Nierentätigkeit auftreten, die durch verstärkten Proteinverlust über den Harn, Anämie und eine rasch fortschreitende Nierenfunktionsschwäche mit komplettem Nierenversagen im Endstadium charakterisiert[symptoma.de]
  • B. zu einem Herzinfarkt , Nierenversagen , Blutungsneigungen, einer vergrößerten Milz und vieles anderes nach sich ziehen. Symptome und Beschwerden einer Amyloid- Krankheit sind abhängig davon welche Organe betroffen sind.[heilmed-krankheit.de]
Harninkontinenz
  • Im FAP-Kontext führen fortschreitende Nervenschädigungen zu eingeschränkter Temperatur- und Schmerzwahrnehmung, danach zu Schwäche und Fehlfunktionen im unwillkürlichen Nervensystem, was sich vor allem durch mangelhafte Darmtätigkeit, Harninkontinenz[symptoma.de]

Diagnostik

Eine Unterschalluntersuchung des Herzens sollte bei älteren Patienten mit herzbezogenen Symptomen angeordnet werden. Eine unerklärliche linksseitige Ventrikelseptumverdickung sollte den Verdacht auf hATTRA lenken [8]. Eine wachsende Anzahl von wissenschaftlichen Studien betont die Notwendigkeit, bei Patienten mit dieser Symptomatik eine Amyloidose als mögliche Differentialdiagnose zu bedenken [14]. Um die Diagnose abzusichern ist eine Gewebebiopsie mit dem Ziel eines Nachweises von Amyloidablagerungen notwendig [10]. Diese Erkenntnis kann zusätzlich durch immunhistochemische Methoden bestätigt werden. Wenn das Zielgewebe bei Biopsien sehr empfindlich ist, kann Abdominalfett als alternative und robuste Gewebequelle für die Bestätigung von Amyloidablagerungen verwendet werden [15]. Die Bestimmung des genauen hATTRA-Subtyps anhand der amyloiden Plaque ist genauso prioritär wie die Feststellung der kausalen Genmutation, um eine optimale Therapie zu erstellen [12].

Mikroalbuminurie
  • Mikroalbuminurie, schwere Proteinurie und zu Insuffizienz fortschreitende Nierenschwäche wird bei Patienten mit Ablagerungen in den Nieren gefunden; auch Anämien sind in diesem Kontext möglich, da die Erythropoetin (EPO) - Produktion beeinträchtigt sein[symptoma.de]

Therapie

Eine Lebertransplantation kann im Kontext einer familiären amyloidotischen Polyneuropathie notwendig werden, allerdings sollte diese Operation wegen der geringen Organverfügbarkeit und der starken Morbidität mit großer Achtsamkeit durchgeführt werden [1]. Diese Prozedur kann hepatische und Nervensystem-bezogene Symptome lindern, aber ophthalmische und kardiale Symptome werden durch die unbeeinträchtigte extrahepatische Transthyretin (TTR) - Produktion weiter anhalten [9]. In den vergangenen Jahren hat man mit neu bewilligten Therapien, zum Beispiel mit Tafamidis, einem TTR-Tetramer-stabilisierenden Wirkstoff, und mit Medikamenten, die die RNA-Signalisierung stören, gute Erfahrungen gemacht. Tafamidis bindet an die freien Thyroxin-Bindungsstellen des TTR-Tetramers und kann dadurch die Dissoziationsrate des Tetramers stabilisieren, um die Amyloidbildung zu verringern [6]. Zusätzlich wurden zwei auf Nanopartikeln basierende Wirkstoffe - ALN-TTR01 und ALN-TTR02 - entwickelt, die die Genexpression und die Translation von TTR effizient stören und so zu einer verringerten Produktion mutierter TTR-Spezies führen [1]. Obwohl hier ein stärkerer Effekt als bei einer Transplantation beobachtet wird [1], haben Patienten mit früher Diagnose nach Lebertransplantationen verlängerte Lebenszeiten [18].

Prognose

Die Prognose ist schlecht, da die Krankheit typischerweise innerhalb von 10 Jahren nach Ausbruch fatal endet [6]. Einer der wichtigsten Faktoren für einen optimalen Therapieerfolg ist eine frühe Diagnose, welche bei vielen Patienten durch fehlenden klinischen Verdacht nicht formuliert wird [14]. Trotz Lebertransplantation, die die Hauptquelle der kausalen TTR-Produktion endgültig entfernt, wurden TTR-Ablagerungen in vielen Organen nach diesem Eingriff beschrieben, was eine weiterhin aktive extrahepatische TTR-Synthese bestätigt [19].

Ätiologie

Die Ursache für hATTRA liegt in Mutationen in Genen, die für TTR kodieren. Bisher wurden mehr als 100 Mutationen in Zusammenhang mit hATTRA gebracht [2]. Zwei Typen wurden bisher beschrieben - eine autosomal dominante Form, unterteilt in familiäre amyloidotische Polyneuropathie (FAP) und familiäre amyloidotische Kardiomyopathie (FAK), bei denen zwei TTR-Mutationen, bei FAP V30M [11] - Valin wird an Sequenzposition 30 durch Methionin ersetzt - und bei FAK V122I - Valin wird an Position 122 durch Isoleucin ersetzt - für die Krankheit kausal sind [6]. Amyloidablagerungen des TTR-Wildtyps werden andererseits bei Patienten festgestellt, die an seniler kardialer oder auch systemischer Amyloidose (SKA), auch Wildtyp-TTR-Amyloidose (ATTRwt) genannt, leiden [2].

Epidemiologie

FAP wurde zuerst in Portugal und Schweden entdeckt, wo eine etablierte Prävalenz von 1/1 000 Personen vorherrscht, was auf eine starke erbliche Komponente hindeutet [12]. In Brasilien und Japan wurden ähnlich gehäufte Fälle gemeldet [16]. Die allgemeine Prävalenz liegt jedoch in etwa bei 1/100 000 [12]. Auf der anderen Seite betrifft SKA, die ebenfalls TTR-assoziierte Mutationen in ihrer Pathogenese enthalten kann, etwa 25% aller Erwachsenen über 80 Jahre [5]. Zudem wurde ein gehäuftes Auftreten bei Afroamerikanern verglichen mit Weißen und Hispanoamerikanern festgestellt, was bei dieser Gruppe zu einem vierfach erhöhten SKA-Risiko führt [4]. Einzelne Studien beschreiben, dass der zeitliche Ausbruch von Symptomen bei FAP weit streut, aber fast 90% der Patienten entwickeln eine Symptomatik vor dem Alter von 40 Jahren [3]. Nicht alle Personen mit TTR-Mutationen entwickeln den gleichen Ausprägungsgrad der Krankheit, d.h. man beobachtet variable Penetranzgrade, was auf den Einfluss weiterer Faktoren (genetisch, epigenetisch oder umweltbezogen) auf den Krankheitsverlauf hindeutet [12].

Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

Unter physiologischen Bedingungen wird TTR in der Leber, im Plexus chorioideus and an weiteren Orten synthetisiert. Danach wird TTR durch die Zirkulation und innerhalb des ZNS verteilt. Vermutlich liegt die Hauptaufgabe von TTR im Binden und darauffolgenden Transportieren von Thyroxin ins ZNS; TTR bindet allerdings auch an Retinol im endoplasmatischen Retikulum von Hepatozyten und transportiert es über die Zirkulation ohne Verlust von Retinol-bindenden Proteinen durch die Nierenfiltration [12]. Dies deutet auf eine wichtige Rolle TTRs bei Vitamin A-bezogenen Transport- und Verwendungsprozessen hin [2] [7]. Da TTR in geringen Mengen die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, wurde als Konsequenz festgestellt, dass im ZNS eine weitere Produktionsstelle für TTR existieren muss, wobei der Plexus chorioideus hier der vielversprechendste Kandidat zu sein scheint [7]. Bei Genmutationen wird die Tetramerstruktur von TTR destabilisiert und der häufigeren Dissoziation in Dimere und schließlich Monomere wird die Hauptrolle im pathologischen Mechanismus von hATTRA zugeschrieben. Diese Dissoziationen führen zur Ansammlung von Amyloidfibrillen in vielen Geweben, u.a. auch im Herz, den Nieren, Augen und der Leber [2] [6]. Man entdeckte, dass diese Ablagerungen in den Nieren die Produktion von EPO im distalen Nephron direkt hemmen. Dieses Phänomen kann das Auftreten von Anämie bei diesen Patienten erklären [13]. Eine genaue Erklärung der TTR-Bindungsmechanismen und Plaques-Bildung in den erwähnten Geweben ist noch nicht vorhanden, man vermutet jedoch TTR-Interaktionen mit Glykosaminglykanen (GAGs), die auf Zellmembranen exprimiert werden. TTR-Monomere sind instabil und haben eine nachgewiesene neurotoxische Wirkung, wobei der genaue Mechanismus ihrer Neurotoxizität noch nicht ausreichend erklärt wurde [6] [7].

Prävention

Genetische Beratungsgespräche können bei Familien, in denen TTR-Mutationen gefunden wurden, eine gute Präventionsstrategie sein [9]. Obwohl die pathogenen Mutationen bekannt sind, ist es nicht möglich ihr Auftreten zu verhindern, da die Mutationsursache unbekannt ist.

Zusammenfassung

Die hereditäre ATTR-Amyloidose (hATTRA), auch amyloidgene Transthyretin-Amyloidose, familiäre Transthyretin-Amyloidose, familiäre Transthyretin (TTR)-Amyloidose oder Transthyretin-assoziierte Amyloidose genannt, ist eine Erkrankung, die durch amyloide Transthyretin (TTR) Ablagerungen in der Leber, im Magen-Darm-Trakt, Herz, den Nieren und den Augen verursacht wird [1]. Zahlreiche Mutationen im TTR-Gen, das auf Chromosom 18 liegt, führen zu fehlerhaften Proteinfaltungsprozessen und zu starken Ablagerungen von Amyloidfibrillen in Geweben. Mehr als 100 kausale Mutationen sind bekannt [2]. Die überwiegende Mehrheit der TTR-Mutationen wird autosomal dominant vererbt, wobei hier zwei Subtypen unterschieden werden - die familiäre amyloidotische Polyneuropathie (FAP) und die familiäre amyloidotische Kardiomyopathie (FAK) [1]. Die häufigsten TTR-Genmutationen bei diesen Formen sind einerseits V30M (FAP) und andererseits V122I (FAK) [6]. Andererseits führen amyloide Ablagerungen des TTR Wildtyps bei etwa 25% aller Personen über 80 Jahre zu seniler kardialer Amyloidose (SKA) [5]. TTR ist ein Thyroxin-bindendes Protein, das sowohl im Blutplasma als auch im Liquor auftritt, und wird vorwiegend in der Leber synthetisiert. Zusätzliche extrahepatische Produktionsorte, am wahrscheinlichsten der Plexus chorioideus, wurden identifiziert [2]. Im Rahmen der Zirkulation transportiert TTR Thyroxin (T4) und Retinol. Man nimmt an, dass eine Hauptaufgabe von TTR darin besteht, Thyroxin im ZNS bereitzustellen [2]. Die klinische Manifestation kann vom Subtyp abhängen. FAP wird durch verringerte Schmerz- und Temperaturwahrnehmung in den unteren Extremitäten als Folge einer sensorischen Polyneuropathie in Kombination mit autonomen Dysfunktionen - unzureichende Sphinkter-Kontrolle, Impotenz und orthostatische Hypotonie - und Schwäche erkannt [7]. FAK manifestiert mit Schwäche, Erschöpfung und mit Störungen im Erregungsleitungssystem des Herzens, wohingegen Proteinurie und Niereninsuffizienz und auch Anämie bei allen Krankheitsformen als Folge von amyloiden Ablagerungen in den Nieren auftreten können [12]. Ophthalmische Symptome wie beispielsweise Glaukome und Keratokonjunktivitis werden ebenfalls beobachtet [7]. Eine erste Diagnose kann durch die Erstellung einer detaillierten Patientengeschichte formuliert werden, da hier innerfamiliäres Wiederauftreten ähnlicher Symptome aufgedeckt werden könnten. Eine adäquate Körperuntersuchung und bildgebende Verfahren inklusive Echokardiographie oder elektrophysiologischer Studien werden im Rahmen der weiteren Untersuchung verwendet [10]. Die endgültige Bestätigung der amyloidogenen TTR-Amyloidose erfolgt durch eine Visualisierung der Amyloidablagerungen im Rahmen einer Biopsie des betroffenen Gewebes. Therapieoptionen fußen derzeit auf einer Lebertransplantation und der Behandlung der Nierenerkrankung, allerdings wurden in vergangenen Jahren neue Medikamente entwickelt, die TTR stabilisieren und weitere Amyloidablagerungen verhindern [6]. Trotz dieser Behandlungsmöglichkeiten haben diagnostizierte Patienten eine fatale Prognose innerhalb von 10 Jahren, da das Nervensystem stark beeinträchtigt wird, und Herz-, Nieren-, und Leberversagen auftreten werden [9]. Adäquate Therapien bringen bei früher Erkennung der Krankheit Patienten eine deutlich bessere Prognose, was einen erhöhten klinischen Verdacht bei Patienten mit unerklärter Polyneuropathie oder Nieren/Herzerkrankungen notwendig macht.

Patientenhinweise

Die hereditäre ATTR-Amyloidose (hATTRA) ist eine seltene Erkrankung, die durch Genmutationen hervorgerufen wird, welche zu Ansammlungen von Transthyretin (TTR) führen. TTR ist ein Transportmolekül für das Schilddrüsenhormon und für Bestandteile von Vitamin A. TTR wird hauptsächlich in der Leber produziert, aber auch andere Herstellungsorte wurden identifiziert, zum Beispiel der Plexus chorioideus - dem Ort im Gehirn, wo Liquor produziert wird. TTR-bezogene Genmutationen auf Chromosom 18 werden autosomal dominant vererbt. Dies bedeutet, dass für die Nachkommen eine 50%ige Erkrankungswahrscheinlichkeit besteht, wenn ein Elternteil die Krankheit hatte. Durch die Mutationen ist die Proteinfaltung von TTR gestört und lagert sich in verschiedenen Körpergeweben an. Zwei erbliche Formen dieser Erkrankung sind als familiäre amyloidotische Polyneuropathie (FAP) bzw. familiäre amyloidotische Kardiomyopathie (FAK) bekannt. Manche Patienten können auch unabhängig von Mutationen amyloide TTR-Ablagerungen ausbilden, welche als senile kardiale Amyloidose (SKA) manifestieren können. SKA betrifft vor allem ältere Menschen, nämlich 25% aller Personen über 80 Jahre. Abhängig vom Subtyp können verschiedene Symptome die klinische Manifestation dominieren. Im FAP-Kontext führen fortschreitende Nervenschädigungen zu eingeschränkter Temperatur- und Schmerzwahrnehmung, danach zu Schwäche und Fehlfunktionen im unwillkürlichen Nervensystem, was sich vor allem durch mangelhafte Darmtätigkeit, Harninkontinenz und Impotenz bemerkbar macht. Andererseits kann SKA bei Patienten mit unerklärlichen Herzrhythmusstörungen diagnostiziert werden. Zusätzlich kann bei allen Typen eine Beeinträchtigung der Nierentätigkeit auftreten, die durch verstärkten Proteinverlust über den Harn, Anämie und eine rasch fortschreitende Nierenfunktionsschwäche mit komplettem Nierenversagen im Endstadium charakterisiert wird. Auch Sehstörungen können auftreten. Die Diagnose kann nicht über einfache Mittel erstellt werden, da die klinischen Erkenntnisse zu unspezifisch sind. Eine genaue Körperuntersuchung sowie eine tiefgehende Analyse der Patientengeschichte können wichtige Hinweise für die Diagnoseerstellung liefern und spezifischere Untersuchungen motivieren. Herzultraschalluntersuchungen und Nervenreizleitungsuntersuchungen sollten angeordnet werden. Der endgültige Beweis einer vorliegenden amyloidogenen TTR Amyloidose wird durch eine Biopsie geliefert, mit der amyloide TTR-Ablagerungen direkt nachgewiesen werden. Bis dato waren eine Lebertransplantation und die Behandlung der Nierenerkrankung die einzigen therapeutischen Strategien, aber neue Medikamente, die versuchen den TTR-Abbau und die Bildung von Ablagerungen zu reduzieren, wurden kürzlich entwickelt. Tafamidis ist ein Medikament, das an TTR bindet und seine Destabilisierung verhindert, wohingegen andere Medikamente mit Nanopartikeln synthetisiert wurden, die die Produktion von TTR direkt am mutierten Gen unterdrücken können. Trotz dieser vorhandenen Behandlungsmöglichkeiten besteht eine ziemlich schlechte Prognose, da die fortschreitende Natur dieser Krankheit innerhalb von 10 Jahren nach der Diagnose einen tödlichen Ausgang hat. Unglücklicherweise bleiben viele Patienten über Jahre ohne Diagnose, da diese Krankheit schwer diagnostizierbar ist. Eine frühere Diagnose geht mit einer deutlich besseren Prognose einher, daher sollten Ärzte bei Patienten mit unerklärlichen nerven-, herz-, und nierenbezogenen Symptomen diese Krankheit bei der Diagnoseerstellung öfter in Betracht ziehen.

Quellen

Artikel

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:37