Symptoma

Cowden-Syndrom

Multiples Hamartom-Syndrom

Das Cowden-Syndrom (CS), im englischen Sprachraum auch unter der Bezeichnung "Multiple Hamartoma Syndrome" bekannt, ist eine autosomal dominant vererbte Krankheit, die durch Mutationen im PTEN-Gen auf Chromosom 10q23.3 verursacht wird. Für das CS sind hamartomatöse Neoplasien der Haut bzw. der Schleimhäute charakteristisch. CS-assoziierte Malignome werden oft in der Thyroidea, dem Kolon sowie in der weiblichen Brust bzw. den männlichen Hoden nachgewiesen.

CS-Patienten müssen sich regelmäßigen und langfristigen klinischen bzw radiologischen Kontrollen unterziehen und eine professionelle Beurteilung der vorhandenen Tumoren einholen. Bei Brust-, Hoden- bzw. Schilddrüsentumoren sind jährliche oder halbjährliche Routineuntersuchungen notwendig.

In Familien mit einer CS-Diagnose ist ein genetisches Beratungsgespräch ratsam. Die Prävalenz von CS wird auf 1 / 200 000 mit einer Penetranz von 90% bis zum Alter von 20 Jahren geschätzt.

Das Cowden-Syndrom (CS) ist eine genetische Erkrankung mit autosomal dominantem Erbgang. Mutationen im PTEN-Gen, das auf dem langen Arm von Chromosom 10 liegt, sind für CS verantwortlich [1]. CS wurde erstmals im Jahr 1963 von Lloyd und Dennis beschrieben; der heutige Name bezieht sich auf die Familie, bei der CS erstmals dokumentiert wurde [2].

Zusammen mit dem Proteus-Syndrom, dem Proteus-ähnlichen-Syndrom, dem Bannayan-Riley-Ruvulcaba-Syndrom und dem Lhermitte-Duclos-Syndrom wird CS in eine Syndromfamilie eingeordnet, deren Krankheitsbilder durch pathologische Veränderungen des PTEN-Gens verursacht werden [3]. PTEN codiert eine Phosphatase - das Phosphatase und Tensin Homolog - das u.a. das intrazelluläre Signalmolekül (second messenger) Inositoltriphosphat (IP3) dephosphoryliert und so die MAP-Kinasen-Kaskade unterbricht. Dies unterdrückt mitotische Zellteilungen. PTEN-Mutationen, die diesen Mechanismus beschädigen, begünstigen daher das Tumorwachstum [4].

Hauttumoren treten am häufigsten in Form von fazialen Tricholemmomen und von perioralen fleischfarbigen lichenoiden oder verrukösen Papeln mit einer Größe von bis zu 5 mm auf. Zudem sind bis zu 80% der CS-Patienten von glatten, weißlichen Papeln auf dem Gaumen, der Gingiva und den Lippen betroffen. 60% der Patienten stellen sich zusätzlich mit dorsalen palmoplantaren Keratosen vor. Sklerotische Fibrome sind ein weiteres Leitsymptom für CS [5]. Mutationen im PTEN-Gen sind mit einem um 6% erhöhten Lebenszeitrisiko für Melanom assoziiert [6].

CS führt außerdem zu einem signifikant erhöhten Risiko für Thyroidea- und Mammakarzinome. Maligne Neoplasien wurden außerdem im Kolon, dem Uterus, der Harnblase, der Lunge und dem Zervix gefunden [6] [7]. CS kann auch mit Makrozephalie, autistischen Merkmalen, geistiger Retardierung und vaskulären Anomalien manifestieren [8].

  • Antimongoloide Lidachse

    Extrakutane Manifestationen: Vogelgesicht, Mikrostomie, Ober- und Unterkieferhypoplasie, schmale Nase, antimongoloide Lidachse. Lingua plicata, Zahnstellungsanomalien. Multiple Zysten in hyperplastischen Mammae, Leber, Schilddrüse und Knochen. [enzyklopaedie-dermatologie.de]

Die Diagnose des CS erfordert eine detaillierte Analyse der Familiengeschichte, um den Verdacht auf diese Erbkrankheit formulieren zu können. Die klinischen Merkmale von CS sind charakteristische gutartige periorale und orale (Schleim-)Hauttumoren.

Wichtige Labortests sind u.a. ein großes Blutbild (CBC), das Hinweise für gastrointestinale Blutungen infolge von Kolontumoren liefern kann. Diese Tumoren müssen allenfalls im Rahmen einer Endoskopie nachgewiesen werden. Zusätzlich sollte die Schilddrüsenfunktion bei der Erstvorstellung des Patienten überprüft und danach im Fall einer CS-Diagnose jährlich überprüft werden. Mit gleicher Regelmäßigkeit ist eine Ultrasonografie der Thyroidea anzuraten [9]. Eine Urinanalyse kann eine Proteinurie oder Hämaturie aufdecken, was eine Folge eines Nierentumors sein kann. Biopsien sind notwendig um die Bösartigkeit der Hauttumoren bewerten zu können. Routinemäßige ultrasonografische Untersuchungen der Hoden bzw. Mammografien sind von herausragender Wichtigkeit [10].

Ein unumstößlicher Beweis für ein vorliegendes CS wird durch einen positiven Nachweis von Mutationen im PTEN-Gen geliefert. Die multiplexe ligationsabhängige Sondenamplifikation (MLPA) ist für diesen Befund die Methode der Wahl [3].

  • Polyp

    Hamartomatöse Polypen gehören in die erste Gruppe, während adenomatöse Polypen Neoplasien darstellen. Bis zum 70. [aerzteblatt.de]

    Die hamartösen Polypen können im gesamten Gastrointestinaltrakt auftreten. 60-90% der Patienten weisen Polypen im Bereich des Colons auf. Die Anzahl der Polypen ist dabei sehr variabel. [dna-diagnostik.hamburg]

Es existiert lediglich eine symptomatische Therapie, die gegebenenfalls die Resektion der Tumore beinhaltet. 9 Quellen Genetic Home Reference Cowden syndrome, abgerufen am 19.05.2016 [flexikon.doccheck.com]

Allgemeinmaßnahmen: Symptomenbehandlung, Kontrolle auf Entartungen Operative Therapie: Entfernung der Tumoren gg [medizin-kompakt.de]

Medikamente) Blasenbildung an lichtexponierter Haut Pseudosklerodermie, Hypertrichose (Wangen) Diagnostik: Porphyrine im Urin Therapie: Aderlässe, Chloroquin Komplikation: Leberzirrhose, -Ca 11 LO_ID: 1587 ICD10: L43990 Diagnose(n): * Lichen ruber o. [slideplayer.org]

Bannayan-Riley-Rucalvaba-Syndrom in ersten Lebensjahren, schlechte Prognose. [eref.thieme.de]

Aussicht & Prognose Die Prognose ist beim Cowden-Syndrom eher schlecht. Das Entartungsrisiko der Tumoren ist relativ groß, wodurch ein erhebliches Risiko für Folgeerkrankungen besteht. [medlexi.de]

Verlauf/Prognose Hohe Korrelation mit malignen Tumoren, vor allem Mamma- und Schilddrüsenkarzinomen. Literatur Bruce H et al. (2009) Cutaneous manifestations of internal malignancy. [enzyklopaedie-dermatologie.de]

Lebenserwartung von Betroffenen häufig herabgesetzt. 2 Verwandte Syndrome Durch den gleichen Genotyp, aber einen unterschiedlichen Phänotyp bezüglich des Cowden-Syndroms zeichnen sich aus: Proteus-Syndrom Proteus-Like-Syndrom Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom 3 Epidemiologie [flexikon.doccheck.com]

Vorkommen/Epidemiologie Selten; Prävalenz 1/200.000 Einwohner. [enzyklopaedie-dermatologie.de]

Epidemiologie Weil Cowden-Syndrom kann schwer zu diagnostizieren, ist die genaue Prävalenz nicht bekannt; jedoch tritt es wahrscheinlich in mindestens 1 in 200.000 Menschen. Genetik Mutationen im PTEN-Gen Ursache Cowden-Syndrom. [haltenraum.com]

Diese wirkt als Tumorsuppressor. [1] 5 Pathophysiologie PTEN hemmt im Normalfall das Protein Akt, welches durch antiapoptotische Tätigkeit die Entstehung von Tumoren begünstigt. [flexikon.doccheck.com]

  1. Liaw D, Marsh DJ, Li J, et al. Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nat Genet. 1997; 16(1):64-67.
  2. Lloyd KM II, Dennis M. Cowden's disease. A possible new symptoms complex with multiple system involvement. Ann Intern Med. 1963; 58:136-142.
  3. Hobert JA, Eng C. PTEN hamartoma tumor syndrome: an overview. Genet Med. 2009; 11(10):687-694.
  4. Bennett KL, Mester J, Eng C. Germline epigenetic regulation of KILLIN in Cowden and Cowden-like syndrome. JAMA. 2010; 304(24):2724-2731.
  5. Requena L, Gutierrez J, Sanchez Yus E. Multiple sclerotic fibromas of the skin. A cutaneous marker of Cowden's disease. J Cutan Pathol. 1992; 19(4):346-351.
  6. Tan MH, Mester JL, Ngeow J, Rybicki LA, Orloff MS, Eng C. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res. 2012; 18(2):400-407.
  7. Diggelmann HR, Van Daele DJ, O'Dorisio TM, Hoffman HT. Insular thyroid carcinoma in a patient with Cowden syndrome. Laryngoscope. 2010; 120(3):454-457.
  8. Eng C. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS). In: GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 2016. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1488 Abgerufen am 28.10.2017.
  9. Milas M, Mester J, Metzger R, Shin J, Mitchell J, Berber E. Should patients with Cowden syndrome undergo prophylactic thyroidectomy?. Surgery. 2012; 152(6):1201-1210.
  10. Woodhouse J, Ferguson MM. Multiple hyperechoic testicular lesions are a common finding on ultrasound in Cowden disease and represent lipomatosis of the testis. Br J Radiol. 2006;79(946):801-803.

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